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      Wiskott-Aldrich Syndrome

            建立日期:2002. 11. 7

            編寫: 簡穎秀 醫師

  

* 病例報告

這個2歲大男孩因為頑固性血小板低下症來求診。自他7天大起即發現有血便及血小板低下。因此開始接受血小板輸注(每月兩次),口服類固醇,danazol,及免疫球蛋白的治療,但效果不彰。自出生不久後,雙頰即反覆出現溼疹。7個月大時的骨髓檢查,發現有巨核細胞增生。在他9個月大時因為急性中耳炎和舌邊緣壞死而住院。病理切片顯示單核細胞浸潤,骨髓檢查並未發現有癌細胞。在他18個月大時,發現有頸部淋巴結病變併有肺部浸潤,診斷為瀰漫性結核菌感染。因此開始使用抗結核藥物治療。在家族史方面,由於母親為養女,故無法追溯其家族史。

實驗室檢查方面,白血球11850/μL,血小板:5000/μL,而且體積很小(MPV7.8fL)。免疫球蛋白IgG 787mg/dl↓IgM 31.4mg/dL ↓IgA 97mg/dLIgE 40.94mg/dL,淋巴球分類正常但是分裂原反應(mitogen response(SI= 2.2正常SI= 40)不佳。以西方墨點法(western blotting)分析發現他的細胞缺乏Wiskott-Aldrich SyndromeWAS)蛋白(WASP)的表現,並且在WASP基因第2外顯子出現點突變,證實此病患罹患WAS。非任意X染色體不活動性(X-inactivation)檢查發現其母親為帶原者。目前他仍維持抗結核藥物使用,等待骨髓移植。  

* 討論

WAS是一個性連遺傳徵候群,其不正常基因位於Xp11.22-11.23染色體上,在歐洲人的發生率約為25萬分之一。病患因為無法製造正常的WAS蛋白(WASP)而致病。此蛋白負責細胞內訊息的傳遞及細胞骨架(cytoskeletal)的動作與維持,因此缺乏此蛋白會導致血球細胞(包括血小板與淋巴球)的功能不正常。主要在男性發病。臨床上共有三個特徵,即溼疹、血小板低下且血小板很小,以及綜合型免疫缺損。但同時出現這三個特徵的病患並不多。溼疹通常在一個月內發生,表現在頭皮、臉部、屈曲處及包尿布地方。最常出現的症狀還是自出生起即有血小板低下 (通常小於70 000/mm3) 且體積小(mean platelet volume 小於5fl),通常以血便、鼻出血、皮下點狀出血來表現,也可能會因腦出血或嚴重胃腸出血而致命。病患也易有病毒、細菌感染,包括中耳炎、皮膚敗血症、肺炎、腦膜炎,而以肺炎雙球菌感染特別常見。若是能順利成長至青少年以後,則容易有自體免疫現象或惡性腫瘤的侵犯。在免疫方面,包括體液性免疫及細胞性免疫都有缺損,血清IgM會下降,IgAIgD,和IgE會上升,延遲型過度敏感皮膚試驗通常呈現消失。T細胞數目百分比會減少,淋巴球對分裂原(Mitogen)反應會下降。對多醣類抗原(polysaccharide)的抗體反應會減少,以至於對莢膜多醣類型態的微生物易遭受感染。由於免疫功能的失調,病患也易有食物過敏或其他自體免疫疾病,包括自體溶血性貧血,血管炎,關節炎,及發炎性腸炎(inflammatory bowel disease)。平均壽命約為15年,主要常見死因為感染 (44%),出血 (23%),和惡性變化 (26%) 。尤其年紀愈大和那些有自體免疫疾病的患者更容易產生惡性變化,但是原因至今不明,可能與長期使用免疫抑制劑有關。確定診斷仍須靠血球細胞缺乏WASP的表現來確診,可利用西方墨點法(western blotting)或細胞流速分析儀(Flow cytometry)做診斷。亦可利用直接突變分析來做確診及產前診斷。至於帶因者可由周邊血液細胞非任意X染色體不活動性(non-random X-inactivation)來偵測出來。

* 治療

1.    傳統療法:針對危及生命的血小板低下症給予血小板輸注,血液製品需事先照射過並需注意巨細胞病毒感染的問題。若合併出現抗血小板自體抗體時可給予口服類固醇及其他免疫調節劑。若濕疹很厲害時,要考慮給予抗生素治療。感染時針對感染給予抗生素及免疫球蛋白治療。平時也需使用預防性抗生素。

2.    目前有效治療是做造血幹細胞移植,可以重建免疫功能,恢復正常的血小板製造,改善溼疹、自體免疫疾病,並且能控制次發性腫瘤的發生:

  • 如果有HLA(人類白血球抗原)相合的兄弟姊妹給予的骨髓移植是最好的選擇,最好能在5歲前施行。
  • 另外沒有血緣關係,但人類白血球抗原相合者給予的骨髓移植也可以,但大於5歲才做移植則成功率較低。
  • 臍帶血幹細胞移植
  • 不完全相合的移植由於成功率較差,應該保留於有嚴重併發症的病患使用。

3.    若找不到適合的骨髓捐贈者,則病人在四歲以後,若血小板仍很低時,可做脾臟切除手術,並終身給予抗生素與每個月給予一次靜脈免疫球蛋白治療。但是對於出血,感染,和惡性腫瘤的危險性則無法避免。

4.    其他療法:有人嘗試用IL-11來矯正血小板低下,或用recombinant interleukin-2來增強T細胞的免疫力,直到骨髓移植成功為止。

5.    基因治療:由於骨髓移植的成功,而且HLA相合的捐獻者可遇不可求,基因治療可能是最根本的治療方法。這是以各種載體(vector)矯正血球幹細胞的基因缺陷,再將此改造後的幹細胞移植到病患體中。目前體外實驗已有初步成果。

* 參考文獻

  1. Ochs HD. The Wiskott-Aldrich syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2001 ;20:61-86.
  2. Candotti F, Facchetti F, Blanzuoli L, Stewart DM, Nelson DL, Blaese RM. Retrovirus-mediated WASP gene transfer corrects defective actin polymerization in B cell lines from Wiskott-Aldrich syndrome patients carrying 'null' mutations. Gene Ther 1999;6:1170-4.
  3. Sullivan KE, Mullen CA, Blaese RM, Winkelstein JA. A multiinstitutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome. J Pediatr 1994;125:876-85.