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糖尿病,第一型

疾病簡介

糖尿病(Diabetes mellitus)不是一個單一疾病,而是【一群疾病】但都共同具有【高血糖】這樣的表現。既然不是單一疾病,那麼不論是在疾病的致病原理,治療方式以及可能病程也就不會有一致性。幸好這一群疾病亂雖亂,還是多少能夠理出一點頭緒,醫學領域的共識是大致上分為四大類來研究以及處置,分別是第一型糖尿病(type 1 diabetes),第二型糖尿病(type 2 diabetes),其他特殊型糖尿病(other specific types diabetes),以及妊娠糖尿病(gestational diabetes)。診斷糖尿病的標準包括了空腹血糖(fasting plasma glucose, >= 126 mg/dl),飯後血糖(2-h plasma glucose, >= 200 mg/dl)或典型高血糖症狀加上任何時間血糖高於 200 mg/dl。

胰島素治療 Sir. Banting
胰島素
血糖機
【左圖】Leonard Thompson,第一位接受胰島素治療的第一型糖尿病患者。治療前是左邊那位被抱著的瘦弱小孩,治療後健康得很。【右上圖】Sir Fredrick Banting (1891-1941),胰島素的發現者, 1923 年的諾貝爾獎得主。【右中圖】胰島素以及注射針。【右下圖】血糖機。 

【版權聲明】左圖:版權屬於
Wellcome Library, London,依據 Creative Commons by-nc 2.0 UK 授權引用。 右上圖:版權屬於 SimonP, Zanimum/public domain 右中圖:版權屬於 DeathByBokeh,依據 Creative Commons nc 2.0 generic 授權引用。右下圖:版權屬於 Erik1980,依據 Creative commons attribution sharealike 3.0 授權
人體的有好幾個系統共同來調控血糖高低,其中由貝他型胰島細胞(pancreatic islet cell, beta type)製造並分泌的胰島素(insulin)是最重要的降低血糖的因子,而人體的其他器官與細胞對於胰島素的反應度(sensitivity or resistance)好不好則是���一個控制血糖高低的重要決定因素。急性血糖過高可能會造成有生命危險的酮酸血症(diabetic ketoacidosis)或是高血糖高滲透壓險境(hyperglycemic hyperosmolar state)。 一段時間的高血糖可能會造成營養的均衡,感染不易控制,或是胎兒的併發症。長時間的血糖過高則可能會造成血管系統,神經系統,腎臟,眼睛等處的病變。由此可知,對於糖尿病病友來說,好好地將血糖控制在合理的範圍是非常非常重要的事。目前醫學界已經有多種有效的糖尿病治療藥物,可算是病友們的福音。但糖尿病的控制不是僅靠藥物就能成功,還必須包括飲食,生活形態,運動,以及其他相關疾病的共同控制,因此,如何讓病友與醫護人員共同努力達到理想的血糖控制,仍是個不簡單的任務。

發病之後好好控制血糖當然是件重要的事,但是如果能夠某個程度預防(或是延緩)糖尿病的發生那當然更好。目前醫學界對於這兩方面都在努力。

本文將針對第一型糖尿病來做介紹。
第一型糖尿病起源於貝他型胰島細胞的破壞,而導致胰島素的製造不足(或甚至是完全沒有製造)。絕大部份的原因都是因為免疫系統的原因所造成的胰島細胞破壞,歸類於 type 1a 型。少數找不出免疫系統問題但仍造成胰島破壞的,則歸類於 type 1b 型。本文僅討論 type 1a 這種經由免疫系統作用而造成的第一型糖尿病。

第一型糖尿病通常發生於幼年或是青少年(先前曾經稱之為幼年型糖尿病或是胰島素依賴型糖尿病)。疾病正式發病後,病人最終需要注射胰島素,否則會有酮酸血症或是生命危險。從醫療史的角度來說,在有胰島素可以注射前,這類的病人基本上是不可能存活的,而從 1922 年起開始能夠從牛或是其他動物純化胰島素來給人施打後,病人開始有機會長期存活。到現在醫學界已經可以合成(並且改進)胰島素,這是第一型糖尿病病友的福氣。

第一型糖尿病有個很特別的特色,就是說在不同族群裡的發生率可以差別很大。譬如說在北歐國家發生率可以達到每年每十萬人口中有二十個新發病病人(20 new cases/year/100,000 persons),但是在亞洲國家(如台灣,日本,韓國,中國等)發生率則只有大約每年每十萬人口有一個病人(1 new case/year/100,000 persons)。這種族群間巨大差異的原因,至今並無定論,可能和基因有關(如以下之討論),也可能和環境因素有關。而全球的第一型糖尿病最近數十年來慢慢有在增加,似乎是由某種環境因子所引起的。

對於第一型糖尿病的研究,有一個很有趣的切入點,就是說我們有沒有可能【防止】或是【延後】糖尿病的發生?如前面幾個段落所描述的,第一型糖尿病多是因為(免疫造成的)胰島細胞大部分被破壞光了之後才會發病,而這樣子的破壞,一般來說是一個數月到數年的過程。如果我們能夠知道哪些人會進入這個過程(或是已經進入,但仍是初期),而且以後又有辦法經過某些藥物防止這個破壞繼續的話,那就真的可以達到【預防勝於治療】的效果。遺傳學的研究,或許可以從這樣子的角度提供貢獻。


遺傳研究概況

所有疾病的遺傳研究裡頭,第一型糖尿病算是非常進步與領先的一個疾病。最多的研究成果是從白人的研究中得來(一方面是因為過去數十年來西方國家的遺傳學研究是屬於較領先的地位,一方面是西方國家較有錢能投資這類研究,更另一方面則是因為第一型糖尿病在白人比亞洲人為多)。根據遺傳流行病學的調查,第一型糖尿病病患的兄弟姊妹也得到此病的危險性是大約是一般人的 15 倍,而根據雙胞胎是否會同時得到此一疾病的調查計算出遺傳因素大約佔了第一型糖尿病的致病因素的 88 %。依照以上這兩個數據看來,第一型糖尿病很明顯具有很高的遺傳性。問題只剩下說要怎麼找這些基因?會是哪些基因?可以拿這些基因的訊息來幫助預防,診斷或是治療這一疾病嗎?

遺傳學上要找尋跟疾病相關的基因,主要是透過連鎖分析(linkage analysis)以及相關研究(association study),一開始往往是針對特定的候選位址或是候選基因(candidate loci or candidate genes)來做測試,但容易掛一漏萬。到後來不論是連鎖分析或是相關研究,都已經進展到全基因體(genome-wide)的階段,一次把整個基因體都看完,比較完整。這整套找尋基因的方式以及立論基礎,我們找機會以後再談,以下直接來講關於第一型糖尿病遺傳研究的結果。

歐美白人的研究,很明確地顯示出了人類白血球表面抗原區域(the Human Leukocyte Antigen [HLA] region)是最重要的遺傳決定因子,大約可以解釋 40% 左右我們所觀察到的家族聚集性。一直以來認為 HLA-DR 以及 HLA-DQ 是最重要的區域,而最近也發現 HLA-A, HLA-B 以及 HLA-DP 可能也和疾病的風險有關。整個 HLA 區域造成疾病危險性的【勝算比】(odds ratio)大約是 6.8,這在常見疾病所發現的易罹病基因(susceptibility gene)裡,是非常高的一個數字。除了 HLA 以外,疾病危險性勝算比還大於 1.5 的包括了 INS, PTPN22IL2RA,而勝算比介於 1.5 到 1 之間的,包括了 SH2B3, ERBB3, PTPN2, CLEC16A, CTLA4, IL18RAP, CCR5, IFIH1 等超過 20 個基因。

台灣以及亞洲的研究顯示了一些有趣的現象。首先,HLA 以及 INS 仍然是最重要的區域,但是在亞洲人重要的對偶基因型(alleles)或是染色體單套體(haplotypes)則和白人不同。尤其是白人最重要的幾個 HLA 對偶基因型在亞洲人的對偶基因型頻率(allele frequency)都低,這或許是為什麼亞洲人第一型糖尿病盛行率較低的(一部份)原因。另一個有趣的基因是 PTPN22,這在白人的第一型糖尿病以及幾種其他字體免疫疾病都是很明確的危險基因,但是在白人發現的危險對偶基因型(R620W),卻幾乎不存在於亞洲人。而從另外一方面來說,日本人報告過 SUMO4 是危險基因,但在白人卻不是。而其他二十幾個白人報告過的危險基因,則在亞洲族群裡頭缺乏大規模的研究,因此很難知道究竟有沒有和亞洲的第一型糖尿病有相關。

遺傳診斷

在歐美最有名的三個宣稱提供個人化基因檢測的公司(非醫療機構)裡,Navigenics 並未提供本疾病之檢測,而 23andMe 以及 deCODEme 都提供根據單核苷酸多形性(single nucleotide polymorphism, SNP)而做的基因檢測(就遺傳學的觀點而言,利用 SNP 來推估 HLA 的對偶基因型仍然非常不成熟,所以筆者不認為這兩家公司提供的檢測可以達到可靠的結果。)。這兩個公司也特別提到他們的檢測依據的是白種人的研究資料,目前仍未能針對黃種人或是黑人做檢測。

台灣的公司(非醫療機構)到目前為止並沒有任何一家宣稱可以就第一型糖尿病進行基因檢測。

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撰稿人

陳沛隆


 

 

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