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糖尿病,第二型

疾病簡介

關於糖尿病的一般性全貌介紹,請參考本網站中【第一型】糖尿病網頁

本文將針對第二型糖尿病來作闡述。

第二型糖尿病一般是在成年以後才發病,而且在大部份的患者【不至於因為沒有外加的胰島素就會致命】(請注意,病人還是有可能需要外加的胰島素來【幫助血糖控制】),所以先前又叫做成人型糖尿病或是非胰島素依賴型糖尿病,藉以和第一型糖尿病(通常在幼年期發病而且需要外來的胰島素維生)區分。不過,目前全世界已經統一使用【第二型糖尿病】或是【第一型糖尿病】來對這兩個疾病命名。 血糖之所以會升高而無法控制,簡單的來說可能起源於胰島素不足或是身體周邊組織對胰島素的反應不夠好。就第二型糖尿病來說,初期可能是因為周邊組織的反應不夠好所致,而胰島素的分泌反而還是比正常人增加而試圖把血糖控制在正常值,但是經年累月之後貝他型胰島細胞也無法代償進而導致功能低下而胰島素分泌不足,到這個階段若無外來藥物幫忙,血糖的控制將會兵敗如山倒無法收拾。

第二型糖尿病盛行率 第二型糖尿病盛行率
【上圖】第二型糖尿病在世界各國的盛行率。資料來源是根據 2000 年世界衛生組織(WHO)之數據。咦,為什麼沒有台灣的資料?嗯,很多時候我們的資料就是沒有辦法被放在聯合國官方出版品,這真的很無奈。

【版權聲明】版權屬於L
okal_Profil,依據 Creative Commons Attribution-Share Alike 2.5 Generic 授權引用。



















第二型糖尿病的盛行率,隨著種族及地區的不同有所差異,這可能和環境因素以及遺傳因素都有關。但是一個可怕的趨勢是全球各地都看到盛行率繼續在增加,一般相信是跟人們熱量攝取愈來愈多,而體能的活動卻愈來愈少有關。這樣子生活形態的變化,導致第二型糖尿病以及體重過重的情形都會增加,而又進一步會增加其併發症(心血管,高血壓,腎臟,眼睛,神經系統等等),這會是每個個人以及國家都必須嚴肅面對的嚴重問題。

食物食物眼底病變腳底病變
【上圖】飲食控制是糖尿病預防以及治療的重要環節。而長期血糖過高的話,容易會有各種併發症。

��版權聲明】以上四張圖片版權分別屬於
Wei-Shin Duan, Aka, NIH and ApoPfleger,分別依據 Creative commons Attribution-Noncommercial-No Derivative Works 2.5 Generic, Creative Commons Attribution-Share Alike 2.5 Generic, public domain, and  Creative Commons Attribution Share Alike 3.0 授權引用。












【物競天擇,適者生存】,這麼嚴重的疾病基因不是應該早就在演化的過程被消滅了,怎麼會傳下來呢?這可以有兩個基本的解釋。第一,在過往數百萬年間人類的遠祖,想像中壽命並不是非常長,所以說任何三四十歲以後才會發病的疾病,通常是不受遺傳天擇的篩選的。第二,甚至有種假說是糖尿病或是肥胖的基因型有可能反而是天擇後特別選出來的,這就是最早由尼耳(James van Gundia Neel, 1915-2000)所提出來的【節儉基因型理論】(thrifty genotype hypothesis),這理論大致上是說再過去遠古年代中有一次又一次的飢荒發生,所以如果有某些基因型特別能讓人類的遠祖在糧食不足的狀況下,最有效率把食物中的能量擷取並儲存起來,這樣的基因型就會特別被天擇留下來。這個假說引發了許多的討論,相關研究以及修正。詳細的介紹,可以參考維基百科網頁

帶有糖尿病危險基因型是一回事,能不能好好控制血糖又是另一回事。飲食生活形態以及體重控制都是決定一個人會不會有第二型糖尿病的重要環境因素,我們可不要被現代化的生活形態所奴役控制,而要自己做主過個健康的生活。即便是已經開始有糖尿病的病友,現代醫療已經可以很有效地幫助患者控制糖尿病以及可能的併發症,所以如果您或是您周遭的人有糖尿病,請一定要找專業的醫療機構就醫。

本文後半段將著重於到目前為止對第二型糖尿病的基因研究,並探討這些進展是否能夠幫助對於糖尿病的控制。



遺傳研究概況

根據白種人的研究數據,第二型糖尿病致病因素裡,遺傳比重的估計從 30 % 到 70 % 都有人報告,而一個人的兄弟姊妹若有人有此疾病,則本人也得第二型糖尿病的機會比一般人增加大約三倍左右 (The Wellcome Trust Case Countrol Consortium, 2007)。糖尿病的遺傳研究很重要,但度很高,曾經一度被稱為【遺傳學家的惡夢】 (Neel, 1976),但就最近幾年的進展看來,糖尿病遺傳研究反而變成常見疾病遺傳研究的火車頭之一,有長足進步。

本疾病的基因搜尋,就歷史的腳步來看,也是依循著連鎖分析(linkage analysis)以及相關研究(association study)的方式來進行。到後來進展到全基因體相關研究(genome-wide association study),才有更快速的進展。依然是白人的研究佔大多數,但近幾年來亞洲人(尤其是日本人)也開始有數個大規模研究發表,譬如說 KCNQ1 就是日本人發現的易罹病基因。台灣在今年(2010 年)二月份也發表了我們第一篇全基因體相關研究的成果 (Tsai et al., 2010),其中報導了兩個新的在華人的可能致病基因(PTPRDSRR),若能在後續研究得到更多的證據與支持,則將會是台灣對糖尿病研究的重要貢獻。


簡單的將全世界目前比較確認的大約二十個基因條列如下: TCF7L2, PPARG, KCNJ11, WFS1, HNF1B, SLC30A8, HHEX, CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, FTO, JAZF1, CDC123-CAMK1D, TSPAN8-LGR5, THADA, ADAMTS9, NOTCH2, KCNQ1 (Grant et al., 2009)。請不要小看這個清單,要能夠找出這些基因可是得花大筆的人力以及財力(這些研究經費總共應該至少有數十億台幣了)才能達成的。


這些遺傳研究結果有幾個觀察結果值得在這裡特別描述。(而這些也幾乎都適用於其他常見疾病,例如高血壓,高血脂,肥胖,冠狀動脈疾病等等。)首先,這些基因的危險基因型單一所造成的危險性都不是非常高。其次,就算把所有目前已經發現的危險基因都加在一起,能解釋的疾病危險性還是不高。第三,許多的危險基因在這些研究結果發表前,其已知的功能很難直接讓人一眼就覺得他們是第二型糖尿病最可能的易罹病基因。第四,這些危險基因究竟是透過什麼樣的機轉造成糖尿病的,仍然有很多不清楚的地方。第五,許多危險基因,在不同人種背景的研究中,可以被重現(replication),顯示第二型糖尿病的致病機轉有跨族群的相當的一致性,但是反過來說有幾個危險基因型在不同族群裡有不同的基因型頻率(different allele frequencies),這代表了不同族群裡這些危險基因所佔的比重有可能不同,而在臨床上若想要利用遺傳資訊也要特別小心這種跨族群的差異。以下我將利用 TCF7L2 的資料做例子,將以上的幾個觀察進一步解釋。

TCF7L2 (Transcription factor 7-like 2) 是一個和 WNT 信號路徑(signaling pathway)有關的轉錄因子(transcription factor)。在 2006 年時,由冰島的 deCODE 研究團隊在繼續鑽研他們在第十對染色體的連鎖分析信號而發現的 (Grant et al., 2006),隨後在大大小小所有白人族群裡頭做的和第二型糖尿病的相關研究,幾乎都會發現他的重要性,可以說是白人世界裡最重要的第二型糖尿病基因 (Grant et al., 2009; Tong et al., 2009)。但即便是這個最重要的第二型糖尿病基因,TCF7L2 所帶來的疾病勝算比(Odds ratio)也不太高,大約在 1.4 或 1.5 左右,而其他的十幾個基因,其疾病勝算比則絕大多數在 1.2 以下,可以說是強度非常小的。(我們可以【用第一型糖尿病做個比較】,HLA 區域所造成的第一型糖尿病勝算比約為 6.8,而其他還有 INS, PTPN22 IL2RA 等三個基因有大於 1.5 的疾病勝算比。)就算把所有將近二十個危險基因型都納入考量,統計上算起來的疾病預測度以及遺傳成份解釋度都還是不高 (Goldstein, 2009; Grant et al., 2009; Lango et al., 2008; Lyssenko et al., 2008),這老實說對於當初期待很高的科學家們是個不小的打擊。TCF7L2 究竟是透過什麼原理來影響第二型糖尿病的危險性,至今仍未明瞭,已經有幾種可能解釋,但還需要後續的研究才能有進一步證據。

TCF7L2 在白人的研究中,都是在這個基因的前半段的區域發現危險基因型,而用來代表那些危險基因型的單核苷酸多形性(SNPs)(以 rs7903146 為代表)在白人的基因型頻率大約是 20% 以上,值得注意的是,那些危險基因型在亞洲人種中的基因型頻率卻非常低,在日本人大約只有 3%,以致於說雖然在研究中依然看得到其造成的危險性,但重要性就沒有在白人那麼高,而在華人的基因型頻率就更低了,只有 2% 左右,而在幾個華人的研究中,也看不出那些 SNPs 真的具備造成糖尿病危險的影響力 (Luo et al., 2009; Tong et al., 2009)。很特別的是,由台大莊立民教授主持,而由張以承及劉碧華擔任第一作者的兩篇論文中 (Chang et al., 2007; Liu et al., 2009),首先指出了 TCF7L2 基因後半段的一段區域(以 rs290487 為代表)才是在華人的重要疾病危險基因型,而這個發現,也在後來有其他在亞洲族群的研究得到更進一步的支持與重現 (Luo et al., 2009)。像這一類族群間有差異的重要發現,將會很直接影響到個人以及國家對於疾病危險評估的準確性以及可應用性。

這些已經發現的第二型糖尿病易罹病基因型,目前看起來造成的致病勝算比都不高,所以要拿來做疾病的風險預測可能還沒有辦法,但是這不代表全世界這幾十億的研究經費是白費了。一個重要的可能用途是在於新藥開發,我們可以明顯看到,目前幾個已知的藥物標的基因(例如 PPARG KCNJ11),其危險基因型個別造成的風險實在很小,但是針對他們生物意義來作用的藥物卻有非常強的降血糖效果,從清單上目前還有十幾個危險基因我們並未有針對性的藥物,如果這裡頭能讓我們找到幾個好的藥物治療標的,那將大大造福糖尿病患者。另外一個研究得很熱門的重要用途是在於個人化醫療的可能應用,假設某病人帶著是第一,三,五,七個易罹病基因危險基因型,而另一個病人則帶著第二,四,六,八,那麼我們在臨床上是不是該給這兩個病人不同的藥呢?而這兩個病人有沒有說一個人比較可能得到眼睛的併發症而另一個比較容易得到腎臟的併發症,所以我們在對病情追蹤時監測的重點就要不同呢?這些問題還沒有答案 (Grant et al., 2009)!這些是很重要的問題,也有許多研究正在進行中,如果有最新的進展,我會繼續在本網頁做更新。


這是個充滿希望的年代,在醫學以及遺傳學上我們知道得愈來愈多,也愈可能在未來將這些訊息運用到臨床醫學上。但這也是一個充滿誘惑的年代,在我們既有的基因條件下,新的環境因素使許多人更容易得到第二型糖尿病,肥胖以及其他文明病。時代在變,環境在變,我們每個個人也要自己知道該怎麼變!



遺傳診斷

在歐美最有名的三個宣稱提供個人化基因檢測的公司(非醫療機構)裡,Navigenics, 23andMe 以及 deCODEme 都提供根據單核苷酸多形性(single nucleotide polymorphism, SNP)而做的基因檢測。deCODEme 特別提到了他們可以對白種人提供 15 個基因的檢測,而亞洲人則為 8 個基因,其他兩個公司沒有標示很清楚他們檢測的項目。 台灣的公司(非醫療機構)到目前為止並沒有任何一家宣稱可以就第一型糖尿病進行基因檢測。(以上是筆者資料收集的結果,如果您知道哪些公司提供的服務和筆者所描述的不同,歡迎您留言,那我就會進一步去了解與調查。)

不論這些公司宣稱的檢測項目如何,就現今遺傳學的研究分析結果,如果想要靠遺傳資訊來幫助第二型糖尿病的疾病風險評估或是治療指引,【目前還不成熟】。


參考文獻

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Lango, H., Palmer, C.N., Morris, A.D., Zeggini, E., Hattersley, A.T., McCarthy, M.I., Frayling, T.M., and Weedon, M.N. (2008). Assessing the combined impact of 18 common genetic variants of modest effect sizes on type 2 diabetes risk. Diabetes 57, 3129-3135.

Liu, P.H., Chang, Y.C., Jiang, Y.D., Chen, W.J., Chang, T.J., Kuo, S.S., Lee, K.C., Hsiao, P.C., Chiu, K.C., and Chuang, L.M. (2009). Genetic variants of TCF7L2 are associated with insulin resistance and related metabolic phenotypes in Taiwanese adolescents and Caucasian young adults. J Clin Endocrinol Metab 94, 3575-3582.

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Lyssenko, V., Jonsson, A., Almgren, P., Pulizzi, N., Isomaa, B., Tuomi, T., Berglund, G., Altshuler, D., Nilsson, P., and Groop, L. (2008). Clinical risk factors, DNA variants, and the development of type 2 diabetes. N Engl J Med 359, 2220-2232.

The Wellcome Trust Case Countrol Consortium (2007). Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature 447, 661-678.

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Tsai, F.-J., Yang, C.-F., Chen, C.-C., Chuang, L.-M., Lu, C.-H., Chang, C.-T., Wang, T.-Y., Chen, R.-H., Shiu, C.-F., Liu, Y.-M., et al. (2010). A Genome-Wide Association Study Identifies Susceptibility Variants for Type 2 Diabetes in Han Chinese. PLoS Genet 6, e1000847.



撰稿人

陳沛隆



 

 

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本頁建立時間:2010-02-24 11:58 AM
本頁更新時間:2012-10-31 10:00 上午