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攝護腺癌

疾病簡介

攝護腺(又稱為前列腺,prostate gland)是男性生殖系統的一個外分泌腺體,位於骨盆腔而介於膀胱下,恥骨後,直腸前。尿道(urethra)則穿過其中。良性攝護腺肥大(Benign prostatic hypertrophy, 簡稱 BPH)是中老年男性常見疾病,會壓迫尿道導致排尿相關的種種問題。本文要介紹的則是另一種會發生在攝護腺的重要疾病,【惡性的攝護腺癌(prostate cancer)】。

正常攝護腺組織 攝護腺癌 攝護腺癌轉移至骨頭
【左圖】正常之攝護腺組織切片。【中圖】攝護腺癌之組織切片。【右圖】攝護腺癌轉移至骨頭。

【版權聲明】以上三張圖片版權屬於
Wellcome Images,依據 Creative Commons by-nc-nd 2.0 UK 授權引用。













攝護腺癌是攝護腺細胞的惡性變化,可以有局部腫瘤體積擴大,侵犯鄰近器官,或是移到身體其他部位(最常見的是骨頭和巴結)等發展。本疾病在全世界各地各人種都可能發生,但發生率來說黑人最高,白人次之,黃種人則較低。最明確的危險因子是年紀,種族背景,以及家族史。環境因素(譬如高動物性脂肪食物及低蔬菜性食物)也可能佔有一定角色。就美國白人來說,男性癌症的排名裡頭攝護腺癌佔第二位,在一生中每六個男性白人就有一個會被診斷有攝護腺癌,而帶有攝護腺癌卻未被診斷的人還要比這個數字高很多

目前關於攝護腺癌的診斷與治療有相當大的進步。前列腺特異抗原(prostate-specific antigen,即 PSA)以及肛門指檢(rectal digital examination)是最常用來篩檢攝護腺癌的工具,有疑似之個案則需要透過切片檢查以及各種影像學檢查來確定診斷並評估其擴散範圍。治療方式則包括密切追蹤,手術治療,放射治療,荷爾蒙治療,化學治療,以及合併治療等種種選項,必須根據疾病程度,細胞學形態,年紀及其他評估來作綜合的考量,選擇最合適的治療。

攝護腺癌的一個重要的特色是說疾病的進展在不同的人差異很大。在有些人(事實上是有不少人)身上疾病進展非常慢,即使沒有治療都可以幾年(或十幾二十年)沒有太多的惡化,但是在某些人身上若無及早治療則會很快進展或是轉移進而有生命危險。最麻煩的問題在於說目前沒有好的辦法區分究竟哪些人會進展慢那些人會進展快,這是關於攝護腺癌的研究上很重要需要突破的課題。


遺傳研究概況

根據白種人的研究數據, 攝護腺癌的致病因素裡,遺傳比重的估計大約是 42 % (Lichtenstein et al., 2000),而一個人的兄弟或是父親若有人有此疾病,則本人也得攝護腺癌的危險性大約增為一般人的 2.5 倍左右 (Zeegers et al., 2003)。至於人種之間的盛行率高低差別,究竟是因為基因的差別還是環境的因素並沒有統一結論(有可能是兩者皆有影響)。

本疾病的基因搜尋,就歷史的腳步來看,也是依循著連鎖分析(linkage analysis)以及相關研究(association study)的方式來進行,但是老實說幾十年來沒有什麼突破。到後來進展到全基因體相關研(genome-wide association study),才有快速的進展。依然是白人的研究佔大多數,這一因為白種人研究的經費多而且遺傳學研究基礎雄厚,但另一方面的原因則是因為亞洲人相對下盛行率沒有那麼高。

簡單的將全世界(主要是根據白種人的資料)目前比較確認的十幾個基因或是區域條列如下8q24 (3 or 5 regions), MSMB, KLK2, KLK3, 3p12, NUDT10, NUDT11, HNF1B, SLC22A3, 11q13, 17q24, LMTK2, CTBP2 and EHBP1 (Witte, 2009)。影響力強度最大的 8q24 區域,也只造成 1.5 或 1.4 左右的疾病勝算比(Odds ratio)。比較有趣的是有好幾個發現危險信號的染色體區域,並沒有任何已知的基因座落在上頭,也因此那些區域究竟如何影響到攝護腺癌的危險性目前是很熱門的研究主題 (Jia et al., 2009)。

最值得一提的研究大發現應該要算是 8q24 的故事了。最早的發現是在 2006 年由 deCODE 團隊根據他們在冰島人所作的連鎖分析的信號,繼續往下做相關研究,而發現在冰島人,瑞典人,以及在美國的黑人都可以偵測到疾病危險性的增加 (Amundadottir et al., 2006)。隨後這個發現也在後續其他團隊的研究可以得到重現(replication) (Al Olama et al., 2009; Witte, 2009),可以說是所有攝護腺癌的遺傳研究中最重要的發現。有三點很有趣的後續發展第一,這個區域並沒有已知基因,這叫人更納悶說不知道這區域究竟是如何影響到疾病的危險性。第二,【這個區域】其實是【三個(或說五個)連在一起的區域】,而這三個疾病危險信號是獨立的。第三,這個區域除了和攝護腺癌有相關之外,後來也發現和大腸癌以及乳癌有相關。未來幾年內,筆者預期會看到關於這個區域的研究會有大的突破。

亞洲人的研究並不多,以上描述的十幾個基因或是區域中,大概只有 8q24 被拿來試著做驗證,而果然在中國以及日本的研究都能夠重現這個疾病相關性 (Yamada et al., 2009; Zheng et al., 2010)。台灣的研究,有陽明大學陳宜民教授團隊由陳建志擔任第一作者而發表的研究,也支持 8q24 在國人攝護腺癌致病危險的重要性 (Chen et al., 2009; Chen et al., 2010)。

以上所描述的遺傳變異都是屬於全身細胞都有的變異,與生俱來,從一開始的受精卵開始全身的細胞就帶有相同的基因型(germ line transmission)。但是癌症之所以為癌症,一個很大的特點就是說某些基因變異可能起源於成人個體身上的某【一個細胞】發生了體細胞突變(somatic mutation),經過不斷的加速分裂或是減少細胞死亡,並且繼續累積新的突變(依然是 somatic mutation),最終造成癌症。在這種狀態下,如果分析癌症細胞的 DNA,可能會發現特殊的基因型,但是由病人身上正常的一般血液細胞或是口腔黏膜細胞抽取出來的 DNA 則沒有那些新的體細胞突變。關於這種和癌症相關的體細胞突變,一個很有名的例子是慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)的費城染色體(Philadelphia chromosome)(如果有機會我們再來好好談這個病)。在攝護腺癌,對於癌症細胞裡頭基因的體細胞突變,亦有許多研究,一個很重要的發現是說發現了不少【基因接合】(fusion)的情形,也就是說某基因的前半部接到一基因的後半部去,而使得基因的調控或是功能可能受到改變。在攝護腺癌裡頭,其中很常見的一種是 TMPRSS2ERG 之間的接合,其他也還有不同的基因接合。究竟這一類的基因接合是否是造成攝護腺癌的重要原因,以及說哪些因素會造成基因接合或其他形式的體細胞突變,這些都是很重要的研究議題。

正如我們先前提到的,攝護腺癌在安排治療時,一個很重要的考量點是【究竟癌症進展會很快還是很慢】?傳統的檢驗沒有辦法提供很好的答案,那麼基因檢測是否能夠幫忙呢?如果一定要給一個精簡版答案的話,應該是說目前已知的這十幾個與生俱來和疾病危險性相關的基因或區域,並沒有很強的證據說和疾病進展是否快速相關。而某些體細胞突變(譬如說 TMPRSS2ERG 的接合 )卻是的確可能是跟疾病進展的快慢以及最後的預後(prognosis)有關 (Witte, 2009)。這一部份的研究也在蓬勃發展中,未來幾年可能會不斷的有新的進展。



遺傳診斷

在歐美最有名的三個宣稱提供個人化基因檢測的公司(非醫療機構)裡,Navigenics, 23andMe 以及 deCODEme 都提供根據單核苷酸多形性(single nucleotide polymorphism, SNP)而做的基因檢測。deCODEme 特別提到了他們可以對白種人提供 25 個遺傳變異的檢測,美國黑人測 2 個遺傳變異,亞洲人種則並沒有特別提到,其他兩個公司沒有標示很清楚他們檢測的項目。 台灣的公司(非醫療機構)到目前為止並沒有任何一家宣稱可以就攝護腺癌進行基因檢測。(以上是筆者資料收集的結果,如果您知道哪些公司提供的服務和筆者所描述的不同,歡迎您留言,那我就會進一步去了解與調查。)

至於說對於疾病進展速度以及最終預後的遺傳評估,目前仍沒有商業化的產品。

不論這些公司宣稱的檢測項目如何,就現今遺傳學的研究分析結果,如果想要靠遺傳資訊來幫助攝護腺癌的疾病風險評估或是治療指引,【目前還不成熟】。



參考文獻

Al Olama, A.A., Kote-Jarai, Z., Giles, G.G., Guy, M., Morrison, J., Severi, G., Leongamornlert, D.A., Tymrakiewicz, M., Jhavar, S., Saunders, E., et al. (2009). Multiple loci on 8q24 associated with prostate cancer susceptibility. Nat Genet 41, 1058-1060.

Amundadottir, L.T., Sulem, P., Gudmundsson, J., Helgason, A., Baker, A., Agnarsson, B.A., Sigurdsson, A., Benediktsdottir, K.R., Cazier, J.B., Sainz, J., et al. (2006). A common variant associated with prostate cancer in European and African populations. Nat Genet 38, 652-658.

Chen, M., Huang, Y.C., Ko, I.L., Yang, S., Chang, Y.H., Huang, W.J., and Chen, Y.M. (2009). The rs1447295 at 8q24 is a risk variant for prostate cancer in Taiwanese men. Urology 74, 698-701.

Chen, M., Huang, Y.C., Yang, S., Hsu, J.M., Chang, Y.H., Huang, W.J., and Chen, Y.M. (2010). Common variants at 8q24 are associated with prostate cancer risk in Taiwanese men. Prostate 70, 502-507.

Jia, L., Landan, G., Pomerantz, M., Jaschek, R., Herman, P., Reich, D., Yan, C., Khalid, O., Kantoff, P., Oh, W., et al. (2009). Functional enhancers at the gene-poor 8q24 cancer-linked locus. PLoS Genet 5, e1000597.

Lichtenstein, P., Holm, N.V., Verkasalo, P.K., Iliadou, A., Kaprio, J., Koskenvuo, M., Pukkala, E., Skytthe, A., and Hemminki, K. (2000). Environmental and heritable factors in the causation of cancer--analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med 343, 78-85.

Witte, J.S. (2009). Prostate cancer genomics: towards a new understanding. Nat Rev Genet 10, 77-82.

Yamada, H., Penney, K.L., Takahashi, H., Katoh, T., Yamano, Y., Yamakado, M., Kimura, T., Kuruma, H., Kamata, Y., Egawa, S., et al. (2009). Replication of prostate cancer risk loci in a Japanese case-control association study. J Natl Cancer Inst 101, 1330-1336.

Zeegers, M.P., Jellema, A., and Ostrer, H. (2003). Empiric risk of prostate carcinoma for relatives of patients with prostate carcinoma: a meta-analysis. Cancer 97, 1894-1903.

Zheng, S.L., Hsing, A.W., Sun, J., Chu, L.W., Yu, K., Li, G., Gao, Z., Kim, S.T., Isaacs, W.B., Shen, M.C., et al. (2010). Association of 17 prostate cancer susceptibility loci with prostate cancer risk in Chinese men. Prostate 70, 425-432.

http://zh.wikipedia.org/wiki/前列腺癌

UpToDate


撰稿人

陳沛隆


 

 

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本頁建立時間:2010-03-02 11:52 AM
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