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認識龐貝氏症

 肌肉病變篇

 

認識龐貝氏症(Pompe Disease)  陳福隆譯/楊智超醫師校閱

 

龐貝氏症又稱為酸性麥芽糖酵素缺乏症( acid maltase deficiency, AMD ),以及肝醣儲積症( glycogen storage disorder, GSD; glycogenosis II )第二型。

什麼是龐貝氏症?

龐貝氏症 是一種罕見且嚴重的遺傳疾病,可見於兒童或成人。雖然發作的年齡與症狀的嚴重性不盡相同,大部分的病患都會出現漸進性的肌肉無力及呼吸困難。而且,患有此疾病的嬰兒會由於心臟肌肉衰弱而發生心臟問題。

龐貝氏症的命名源自荷蘭醫師 J.C. Pompe (美國發音 pom-PAY ,歐洲發音 POM-puh ),他是首位在 1932 年敘述患有此疾病嬰兒的醫師。

龐貝氏症患者與生俱來一種酵素的缺乏,此酵素為 酸性 a - 葡萄糖 acid alpha-glucosidase, GAA 。這個特殊的酵素是負責分解多餘的 肝醣 ,肝醣是一種複雜的糖分子,位於細胞內稱做 溶小體 的胞器內。而對於龐貝氏症而言,這個步驟無法正常地進行,使得堆積的肝醣逐漸傷害肌肉的功能。

龐貝氏症為既是一種 代謝性肌肉疾病( metabolic muscle disease 也屬於 溶小體儲積症( lysosomal storage disease, LSD

! 龐貝氏症與 40 種以上其它的肌肉疾病(如肌肉失養症)一樣都會出現肌肉萎縮無力。

! 龐貝氏症如同所有的溶小體儲積症,分解溶小體內複雜分子的能力受到影響。

正常肌細胞

罹病的肌肉細胞

溶小體

肌纖維

肌纖維

細胞質內的肝醣

附著於溶小體膜上之肝醣

龐貝氏症如何遺傳?

龐貝氏症經由我們的基因遺傳。基因提供人體內所有活動的指令,包括酵素 GAA 的生成。龐貝氏症患者,因為基因有缺陷而使得 GAA 產量不足,甚至一點也沒有。或者,某些病患其實含有足量的酵素,但是其 GAA 並未具有應有的功能。

每個人的基因都有二組,一組遺傳自母親,另一組則得自於父親。如果您記得這一點,就能更容易了解如何會罹患龐貝氏症。

龐貝氏症是經由雙親遺傳給小孩的,而且是一種 自體隱性遺傳 自體 意指 GAA 基因位於 22 對體染色體其中的一對上, 隱性 則表示要表現此疾病,人體必須遺傳到分別來自雙親的二個不正常的基因。僅帶有一個不正常基因的個體稱為帶因者( carrier ),通常都不會產生此疾病的症狀。

但是雙親都是帶因者,並不意味著他們的小孩一定會患有此疾病。這是因為帶因的父母親具有一個正常的基因與一個不正常的基因。在基因隨機樂透 的組合下,當帶有不正常基因的雙親懷有一個小孩,就有四種可能的結果。

當雙親都是帶因者時,在每一次懷孕中,他們的小孩有 25 %(四種可能中有一種)的機會遺傳到二個不正常的基因並在出生時即患有龐貝氏症。但是相同的機率下,他們的小孩也可能遺傳到二個正常的基因,而且不會罹病。如果他們的小孩只遺傳到一個不正常的基因,那麼這個小孩將成為此疾病的帶因者。這種情況有 50 %(四種可能中有二種)的機會會發生。帶因者通常是健康的,因為一個正常的基因仍能產生足夠的 GAA ,而可以正常地切斷堆積在溶小體的肝醣。 龐貝氏症的遺傳與性別無關,男性與女性都一樣會罹病。

有多少人罹患龐貝氏症?

沒有人知道明確的數字。據估計,全球約在 40,000 新生兒中有 1 個發生此疾病。 然而,仍可發現在種族間有些差異。例如,在非洲裔的美國人中,發生率估計略高,約為 14,000 中有 1 人罹病。在美國確實的流行率仍未知,估計應有數千人。這些數據的結果顯示龐貝氏症是罕見疾病,在美國罹病人數低於 200,000 人以下;在歐洲每 10,000 人中少於 5 個人以下罹病,則被視為罕見疾病。

因為龐貝氏症常被誤認為其他較常見的疾病,而被誤診,因此患有此病的病患人數極可能多於目前的估計值。此外,世界上缺乏先進的診斷技術的某些區域,也可能無法診斷出如此複雜的疾病。

龐貝氏症有哪些不同的類型?

雖然龐貝氏症在出生時就存在,症狀並不會即刻就表現出來。因此,根據發病的年齡,龐貝氏症病人被分為兩大類:嬰兒型與晚發型。據估計出生時即患有龐貝氏症的病人中,大約有三分之一為嬰兒型,其餘即為晚發型,有些甚至到晚年才發病。

嬰兒型

龐貝氏症兩型中的一型,此型嬰兒的疾病表現是最嚴重而且危及生命的,這個疾病的影響在出生的幾個月內就出現,通常進展快速,其中包括明顯的心臟肥大。因為這些嬰兒的肌肉無力,常常把這些嬰兒稱做趴趴熊寶貝 ” (floppy babies) ,罹病的幼童可能永遠無法行走,而且大部分的病例都需要呼吸器協助呼吸。有些由於他們無法增加或維持正常的體重,而可能被診斷為無力發育 ” (failure to thrive) ,隨著維持生命功能的肌肉被快速毀損,典型的嬰兒病患在第一年多死於心臟呼吸衰竭。

嬰兒型龐貝氏症的症狀

! 嚴重的肌肉無力

! 舌頭肥大

! 心臟肥大

! 呼吸困難

! 無法如期達到發育的標的

! 肝臟肥大

晚發型

晚發型的龐貝氏症從兒童時期到晚年都可能發生,一開始的症狀常常與其它神經肌肉疾病的症狀相類似,而不會特別想到是龐貝氏症。晚發型龐貝氏症惡化較慢,而且不同病人間的差異很大,有些病人只有輕微的症狀和稍許的肌肉無力;但是有些病人最後可能需要輪椅和呼吸器。一般而言,此型開始發作的年紀愈早,症狀與惡化的情形愈嚴重。大部分的病人會因為呼吸逐漸惡化而縮短壽命。

晚發型龐貝氏症之症狀

! 逐漸的肌肉無力,特別是軀幹和下肢

! 行動時感到疲憊

! 呼吸短促

! 睡眠中呼吸暫停症侯群或間歇性睡眠

! 早晨性頭痛

! 白天嗜睡

! 脊椎側彎

! 下背疼痛

龐貝氏症如何診斷?

龐貝氏症在嬰兒上可以較容易確認,因為其症狀較為顯著,而且病況的急迫性也常常很明顯。在許多病例中,一張胸腔 X 光即表現出明顯的心臟肥大,而醫師就會針對此嚴重的問題做進一步的檢查。醫師或家長發現的其他明顯的症狀(例如:呼吸困難或運動機能發育遲緩)生化驗數值異常都會提供對龐貝氏症的懷疑。

對於較年長的的病患,龐貝氏症的許多症狀與很多常見的疾病相似,而且不是同時出現,這些種種的挑戰,使得獲得正確診斷的道路十分曲折。此外,許多醫師從未見過龐貝氏症的病患。基於這些原因,醫師在開始考慮是龐貝氏症這般罕見的疾病之前,常常需要先排除其他的病因。病人初期出現的呼吸症狀在許多疾病都會出現,有些患者先出現肌肉無力而沒有呼吸短促的情形,常見的誤診包括有肢帶型或杜顯氏肌肉失養症( limb-girdle or Duchenne muscular dystrophy )與多發性肌炎 ( 一種發炎性肌肉病變 )

生化檢驗

一旦醫師注意到一些臨床上的症狀,開始診斷的第一步常常是抽血檢查,包括 肌酸激? creatine kinase, CK 的濃度。當肌肉受損時,人體會釋出高濃度的肌酸激?,龐貝氏症常出現肌酸激?濃度增加,但此?濃度增加只表示肌肉有病變, 在許多病都會出現。之醫師會進行對此疾病更特定的檢驗。現今已有的最明確的診斷方式是來自 肌肉切片 皮膚切片 的組織檢體中的酵素活性的測定(即醫師所謂的 培養的皮膚纖維母細胞 (cultured skin fibroblasts) )。

在肌肉切片過程,醫師經手術取得極小的肌肉組織檢體,以進行 GAA 的濃度與活性的分析。皮膚切片也是相同的目的,只是使用皮膚細胞以取代肌肉細胞進行分析。總之,皮膚組織的取得並不會太深或具傷害性。兩種檢驗結果通常都會顯示 GAA 的活性降低或是沒有活性,在一些嬰兒型病例中,切片可發現體內完全沒有酵素存在,而肌肉內累積了十倍以上的肝醣量。

 

是否有療法可以治療龐貝氏症?

酵素替代療法( enzyme replacement therapy, ERT ) 已經被FDA核准用來治療龐貝氏症。將病人所缺乏的 GAA 酵素定期注射至血液中,目前健保可依罕病法給付。

醫師根據病患個體症狀差異,可能使用數種不同的支持療法。

飲食療法

由於進食困難,許多病患會發現並不容易維持正常的體重,為了解決這個問題,許多醫師會開立特殊 高蛋白、低碳水化合飲食 的處方,這種處方已經證實對某些病患是有益的。對於某些病例,病患的飲食也應補充氨基酸(蛋白質的基本架構)。然而,飲食療法並不會產生一致的結果, 1997 年的研究發現,使用高蛋白飲食,只有 25% 的龐貝氏症病患其呼吸或骨骼肌肉功能有改善。

無法維持正常體重的病患可能還需要以 餵食管餵食 ,以確認他們有吸收到足量的每日必須的卡洛里;同時也適用於有呼吸困難、無法正常吞嚥、或是使用呼吸器的的病患。餵食管可暫時由鼻道進行餵食,或有長期使用需求時經由胃部餵食。一般而言,因為他們嚴重的肌肉衰弱,餵食管餵食常見於嬰兒型病患。病患及其家屬應該詢問他們的醫師或 營養師 ,以決定適當的卡洛里攝入量,卡洛里的攝入量隨著年齡、身高、與健康狀況等幾個變數而不同。

呼吸療法

支撐肺部的肌肉嚴重衰弱的結果,使得醫師將呼吸療法視為疾病治療中重要的一環。許多患有龐貝氏症的病患為了減輕呼吸的工作量,或在呼吸衰竭的緊急狀況下,都需要使用呼吸器。

呼吸器是幫浦以不同的壓力運送溫暖、潮濕的空氣到肺部。某些病例在剛開始時只需要在晚間使用,然而,隨著疾病惡化,病患會增加白天對呼吸器的需求。呼吸器有好幾種不同的型式,其機型是否適用端視病患的需求與自主呼吸的能力。能夠自行吸入的病患,可能較適合可以配合病患呼吸方式的呼吸器;然而其他的病患可能需要有電腦配備、可以預先設定呼吸週期以自動運轉的呼吸器。

常見非侵入型呼吸器之機型

持續正壓呼吸器 [Continuous Positive Airway Pressure (CPAP)]

這種標準機型可以在呼吸時,以輕微的正壓輸送空氣到肺部,使得病患無須額外作功即可吸入較多的空氣。不斷的正壓也能幫助支持呼吸道的暢通,以避免夜間因睡眠呼吸暫停而蹋陷。使用持續正壓呼吸器,病患可以自主呼吸。

雙正壓呼吸器 [Bi-level Positive Airway Pressure (Bi-PAP)]

一種修改過的持續正壓呼吸器機型,這個機型可以提供兩種不同程度的空氣壓力,在吸氣時加壓,呼氣時減壓。雙正壓呼吸器適用於那些使用固定壓力的標準機型無法舒服地呼氣的病患。

常見侵入型呼吸器之機型

(通常需要進行插管或氣切)

輔助控制型呼吸器 [Assist Control Mode Ventilation (ACMV)]

通常開始時用此機型,輔助控制型呼吸器讓病患吸氣時可帶動呼吸器協助呼吸,而與病患的呼吸同步。此外,輔助型呼吸器也提供支援的功能,因而當病患無法自主吸氣時,此機器仍能自行將空氣送入。

間歇性同步強迫換氣呼吸器 [Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation (SIMV)]

間歇性同步強迫換氣呼吸器可以讓病人在呼吸器的設定次數間自主的呼吸。如此,在持續使用呼吸器時,病患可以練習並重新訓練橫隔膜肌肉,以協助病患準備脫離,或慢慢減少呼吸器的使用。

壓力支撐換氣呼吸器 [Pressure-Support Ventilation (PSA)]

此機型是用來協助病患自行逐漸脫離對呼吸器的依賴。機器只有偵測到病患試著要吸氣時,?提供呼吸協助。此機型並不具有如輔助型呼吸器的支援功能。某些病例中,壓力支撐換氣呼吸器也能與非侵入型呼吸器並用。

高頻呼吸器 [High Frequency Ventilation (HFV)]

此種新型的呼吸器以較高的頻率輸送較少量的空氣,而被認為可以減少壓力傷害的危險,或是因肺部壓力快速變化而造成的損傷。 高頻呼吸器目前多用於嬰兒與小兒加護病房,但仍在研究是否可用於成人。

呼吸功能持續變差的病患應先由非侵入性的呼吸器開始使用,此種呼吸器經由可罩住鼻或口、或二者的面罩運送空氣。這類機型提供了方便、易攜帶、便宜的優點。一開始使用時,病患需要到醫院由醫師指導,或是請 呼吸治療師 到家中指導。呼吸治療師基本上都會與病患維持數週的聯繫,以確認面罩能合適的戴上(沒有空隙),以及調整呼吸器的設定。經由面罩運送氣體的呼吸器可能不適用於密閉空間恐懼症、幼童、分泌過量或吞嚥困難的病人、或是需要更加強呼吸協助的病患。

對於某些病例,患者會因呼吸衰竭而需用機械式呼吸器。在如此緊急狀況下,醫師多會採用 插管 ,將一個管子經過嘴巴或鼻子直接插入氣管。這是叫侵入性的呼吸器,可以將已調節的、充氧的空氣直接輸送到肺臟。一旦呼吸功能穩定,醫師便著手訓練病患脫離呼吸器,看看他們是否可以完全地,或是一天中有一部份時間可以自主呼吸。

雖然確定的準則尚未建立,病患若長期 24 小時都需要呼吸器,他就將預備進行 氣管切開術 ,一種經由手術在頸部前端的氣管創造一個永久的呼吸道,將管子插入這個開口,以運送空氣到肺部。大部分先進的氣切管都具有瓣膜,使得呼吸器在運轉時病患仍能說話。氣管切開術可以改善病患舒適感與加強參與復健活動的能力。

呼吸治療的另一部份是 間歇正壓呼吸 (intermittent positive pressure breathing, IPPB) ,可以在醫院、診所、或是家中由呼吸治療師協助進行。在 10-15 分鐘呼吸器的協助過程中,當 IPPB 呼吸器送空氣到肺部並擴張肺部時,病患則經口吸氣,病患見憋氣數秒再慢慢吐氣,重複此步驟直到此療程結束。 IPPB 幫助病患增加他的呼吸深度,並且可以用來遞送噴霧劑藥品如化痰藥物至肺部。

運動與物理治療

醫師也會開立為龐貝氏症患者特別量身訂作的運動計畫。一開始時,運動可以幫助病患保留目前的狀況並維持他們的體力。在病患開始運動之前,醫師通常都會進行幾項測試以瞭解病患的運動耐受度,或是他 / 她目前可以做到的程度。基於這些參數,才會開立一個病患取向的運動配方以符合個人的需求與能力。這類處方傾向於集中次極限有氧運動( submaximal aerobic exercise ),包括跑步機和健身腳踏車。在開始運動計畫前務必詢問過您的主治醫師。

龐貝氏症病患一樣可從物理治療中獲益。對於面對肌肉衰弱的幼童,物理治療可以幫助他們學習移動和與他們的環境互動的方法。物理治療師也會指導家長協助病童成長與發育的方法。隨著龐貝氏症的惡化,物理治療可亦協助病患保存某程度的動作與體力,而使得日常的活動較容易些,也能將肌肉骨骼惡化的不適降到最低。病患也可能進行特別的抗力運動,例如吸入肌肉的訓練,這可以幫助呼吸功能受損的病患強化吸入性肌肉。

有些物理治療師可以教導龐貝氏病患使用的輔助性器材。許多患有腳部、骨盆、與軀幹肌肉衰弱的病患使用輔助性器材以幫助行動。有些病患需要藉助手杖、助行器、或是輪椅;某些病患則需用矯具或支撐架支撐腳踝與足部,或伸展膝蓋。此外,還有一些其他的行動或居家的輔助器,例如淋浴椅、機械升降臺等,對於較嚴重的病患及家屬十分有幫助。

職能治療可以幫助病患學習以新的方式去完成日常瑣事及工作。語言治療也對患有說話或進食障礙的病患有幫助。

預防感染

預防感染是照護龐貝氏症患者很重要的一部份。大部分的病患都有某種程度的呼吸機能不足,他們非常容易感染肺部(肺炎)。因此,任何感染都必須在它惡化到危急程度前,即刻接受治療。一旦感染開始惡化,除了控制症狀外,常常需要呼吸輔助,以協助病患減緩在此期間可能造成的肺功能傷害。

有哪些現有的資源可以提供給病患與其家屬?

醫療專業團隊

因為此疾病的特性,龐貝氏症病患常常需要跨科部的醫療照顧。意味著您與您的家人應該要與一個有經驗的醫師團隊配合,這些醫師可以在不同方面給予協助。例如, 一般科 小兒科醫師 可以處理一般醫療問題,而 有治療龐貝氏症經驗的醫師 則可以在定期提供專業的治療協助。

您的主治醫師會決定何時適合照會其他科別的醫師。例如,心臟肥大時諮詢 心臟科醫師 ,而 胸腔科醫師 則需要偵測與治療呼吸問題。此外, 神經內科醫師 會區分肌肉衰竭的特點, 物理治療師 則會協助病患維持或改善他們的活動力。最後, 遺傳專科醫師 遺傳諮詢員 會給予龐貝氏症病患家屬建議;對於嚴重的病例,家屬應考慮與 護理師 配合以提供居家照顧,並且給予看護一些時間休息。

相關資訊與協助

雖然龐貝氏症是罕見疾病,病患及其家屬除了醫療團隊外,仍可獲得一些社會支援。在美國及臺灣,有一些社會資源致力於提供與此疾病相關的協助。您可花點時間去探究這些資源其中許多均設有網站,在網站中您可以學習更多此疾病的相關資料,並聯絡到其他的病患與其家屬去瞭解政府能提供您哪些協助,包括兒童醫療照顧與居家或在學的計畫。

請參考下一頁為社會資源之目錄

社會資源

以下為一些社會資源之目錄

! Acid Maltase Deficiency Association or AMDA

Phone: 210-494-6144 (USA)

Email: tianrama@aol.com

! Association for Glycogen Storage Diseases or AGSD

Phone: 44-1732-231-554 (United Kingdom)

Email: allan@pompe.org.uk

! Genzyme Medical Information

Phone: 800-745-4447 or 617-768-9000 (USA)

Email: medinfo@genzyme.com

! Genzyme Patient Advocacy Services

Phone: 800-745-4447 or 617-768-9000 (USA)

Email: patient.advocacy@genzyme.com

! International Pompe Association or IPA

Phone: 31-35-548-0461 (The Netherlands)

Email: ria.broekgaarden@vsn.nl

! Muscular Dystrophy Association or MDA

Phone: 520-529-2000 (USA)

Email: mda@mdausa.org

! National Organization for Rare Diseases or NORD

Phone: 800-999-6673 or 203-744-0100 (USA)

Email: orphan@rarediseases.org

! Pompe Disease Community from Genzyme

Web site: www.genzyme.com/healthcare/services-pompe.asp

! United Pompe Foundation or UPF

Phone: 559-456-1346 (USA)

Email: david@unitedpompe.com

! 財團法人罕見疾病基金會

電話: (02)-25210717

網站: www.tfrd.org.tw