高淑芬 醫師

研究卓越團隊

簡介注意力不足過動症(ADHD)研究團隊

團隊成員
主持人為高淑芬教授/醫師，其他成員如下：精神醫學部（商志雍、簡意玲、林祥源、謝明憲主治醫師；雲林分院黃偉烈主任；林育如、江惠綾、蔡芳茹兼任主治醫師；多位職能治療師）、醫療器材與醫學影像研究所（曾文毅教授）、心理學系暨研究所（周泰立教授）、腦與心智科學研究所（吳恩賜副教授）、林口長庚醫院（兒童精神科倪信章主任）、長庚醫學大學職能治療所 （古黃守廉助理教授）、國立台北教育大學教育學系（范利霙助理教授）、美國哈佛大學 （Kessler 教授）、美國精神衛生總署（Merikangas 教授）、紐約大學（Castellanos教授）、耶魯大學（曾琬翎助理教授）、澳洲QIMR Berghofer醫學研究機構的系統神經科學團隊（Michael Breakspear教授）。

團隊簡介及主要貢獻
由精神醫學部高淑芬教授所建立的注意力不足過動症（Attention-Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD）研究團隊，於2003年篳路藍縷地從研究工具準備、神經心理學及藥物學研究開始，2005年在Am J Psychiatry發表ADHD之臺灣盛行率為7.5%，2007年開始加入基因學，2008年開始加入腦影像學並組織跨科系研究團隊，以新穎卓越之腦部核磁共振造影分析技術為核心研究方法，2012年加入神經電生理研究，2016年加入代謝體研究，2017年建立ADHD的果蠅模式，2019年加入腸內菌叢微生物體，進行國內唯一、世界少有之整合ADHD腦影像、神經心理學、神經電生理學、代謝體學、微生物學、基因學及動物（果蠅）模式於台大ADHD研究室。

ADHD研究奠基於2002年至2009年連續獲得二次國科會三年期與國衛院五年期計畫，延續ADHD多面向主軸，持續多次獲得科技部三年期與國衛院四或五年期計畫補助，從未間斷。截至目前為止蒐集超過六百個以上完整ADHD家庭資料（個案>1000位），涵蓋環境、發展、臨床、神經心理學及基因學之大型家族資料庫，並透過跨科系團隊之整合，進一步發揮臺大學術實力，成功將ADHD臨床研究拓展至神經認知學、神經影像、神經生理、藥物基因學，代謝體學及果蠅模式等領域，於國際SCI/SSCI期刊發表128 ADHD篇研究成果。重要成果詳列如下：

1. 多種ADHD相關評估測驗工具之中文化 (K-SADS-E、ADI-R、ADOS、ASRS、ASRI、SNAP-IV、CRS、SRS、SCQ、SDQ、AQ、PBI、ME、BHQ、FACE、SAICA)、建立信效度研究，以供國內外華人之臨床及研究使用。最近的貢獻是改版精神疾病診斷會談(K-SADS-E)，符合最新DSM-5版本，並且發展電子版K-SADS-E及完成信效度研究，預期可更加提升精神科診斷的準確性與臨床教學的品質，加速國內精神醫學研究及國際期刊發表。
2. 社區流行病學及臨床研究：三波的流行病學調查獲得ADHD盛行率為7.5-8.7%，臨床ADHD比社區ADHD有較多父母和老師報告的學校、課業學習困難、社會適應功能障礙及身體問題。ADHD患童及其健康手足在青春期有較高的精神共病及睡眠障礙，為青春期多面向適應（學校、同儕、休閒及家庭）的中介因子，父母之教養態度、親子關係、家庭功能可調節ADHD症狀、適應功能及精神共病。癲癇或腸病毒(EV 71)引起的中樞神經感染患童有較高ADHD。
3. 神經心理內表現型研究：ADHD患者在專注力、工作記憶、計畫能力、問題解決能力、認知彈性有所不足，時間估算判斷明顯誤差，個體內反應時間變異大而影響其學校、人際、家庭生活功能。這些神經心理學障礙:執行功能（尤其是空間工作記憶）、視覺記憶、持續專注力、視覺資訊歷程、時間估算、反應時間變異的缺損，為ADHD認知內表現型。
4. 結構性及功能性腦造影像研究：以擴散頻譜磁振造影分析，接續發現ADHD患童在兩側的額葉紋狀體、扣帶迴白質神經纖維束的連結性較差;進一步以全腦纖維束自動化分析發現，不僅額葉紋狀體及扣帶迴白質，上縱束、下縱束及弓狀束也和ADHD的專注力缺損及執行功能不足有關。以叫色作業及靜息功能磁振造影(fMRI)分析，多個腦區活性變異可以區分ADHD、不同ADHD亞型患者。鑑於Single-echo靜息fMRI，無法處理頭動影響影像品質的問題，本團隊是亞洲第一個引進multi-echo靜息fMRI並發表亞洲第一篇（國際前幾篇）論文，發現在預設模式和認知控制神經網絡間功能隔離有下降的趨勢。
5. 腦造影像內表現型研究：以叫色作業fMRI發現ADHD患者和健康手足在左上頂葉有較低的活性; 靜息fMRI多因子全網絡關聯性分析發現，比起ADHD患童和典型發展組，健康手足在突顯網絡的連結性較高，以及在預設模式和突顯網絡之間的連結性較低下，顯示增加突顯網絡的功能性隔離可能是ADHD潛在的保護機制；以全腦纖維束自動化分析發現ADHD健康手足在上縱束直角束、皮質脊髓束、胼胝體束的主軸擴散值位於ADHD組和典型發展組間，可以視為ADHD的結構影像內表現型。
6. 認知影像基因學：多巴胺轉運體(DAT1)基因變異和ADHD的不專心亞型、不專心症狀以及工作記憶缺失有關；正腎上腺素轉運體(SLC6A2)基因變異與ADHD的視覺記憶障礙有關。影像基因研究顯示(1) DAT1基因的單套體和枕葉、楔狀葉、前楔狀葉等後腦區的活性下降以及灰質體積減少有相關連，在右中央後葉的活性及右運動補區的灰質發現ADHD和CT單套體的交互作用；(2) DAT1基因和紋狀體、網絡功能異常及視覺記憶的研究發現，ADHD組在左尾核和右感覺動作核，右尾核和左後側前額葉/兩次前扣帶區的活性較低，ADHD-CT組發現其尾核活性和視覺記憶相關；(3) 和ADHD及視覺記憶有關的SLC6A2基因的TG單套體和中央前後葉活性上升有關，在ADHD-TG組中央前後葉以及右中央後葉-上頂葉之連結的局部活性和視覺記憶及專注力有相關。
7. 藥物認知影像治療研究：用於治療ADHD的atomoxetine及methylphenidate可以改善ADHD患童及成人臨床症狀、學業工作表現、生活品質、減少社會功能障礙；另外，本團隊為國際領先發現這些藥物可以改善多種執行功能、視覺記憶、及腦功能，且這兩類藥物呈現不同腦功能機制。
8. 長期追蹤研究：相較於對照組，ADHD成人有較差的生活品質、較多的功能障害、和增加意外傷害的機會，並受到持續的ADHD症狀、焦慮/憂鬱之共病及家庭支持度的間接影響；ADHD診斷、症狀、治療與否及期間與成人期多種精神疾病共病有關。
9. 神經認知追蹤研究：無論是否持續達到ADHD診斷，曾在兒童時期診斷為ADHD的青少年仍然表現出廣泛、不同程度的神經心理學執行功能缺損；這些ADHD青少年，有無共病對立性反抗疾患(ODD)或行為規範障礙(CD)之間皆存在共同和不同的神經心理缺損，共病CD的ADHD可能是截然不同的疾病，而共病 ODD的ADHD可能是較嚴重的ADHD；雖然到了成人期，ADHD和對照組在各項測驗表現皆有進步，但整體神經心理功能表現仍然比對照組差。

這些ADHD的論文主要發表於American Journal of Psychiatry, Molecular Psychiatry, British Journal of Psychiatry, Journal of Child Psychology and Psychiatry, Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, Psychological Medicine, International Journal of Neuropsychopharmacology, European Neuropsychopharmacology, Acta Psychiatrica Scandinavica 等國際知名期刊

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倪衍玄 醫師

研究傑出

倪教授近五年內主要研究成果集中在(1)兒童B型肝炎流行病學、自然史、治療、與B型肝炎核心基因變異的研究。(2)肥胖兒童非酒精性肝炎的致病基因研究。(3)胃腸微生物體。

從民國七十三年以來，每五年定期針對台北市進行Ｂ型肝炎帶原率的流行病學調查。民國93年的調查發現，國內兒童Ｂ型肝炎帶原率從原先的15%已降至0.6%。確認疫苗接種的確有效，明顯降低下一代Ｂ型肝炎帶原比率，而未來除了繼續推廣疫苗接種外，發現疫苗接種以後仍然存在少數帶原者，這些帶原者90%的母親也是帶原者，將來對於胎內感染以及疫苗接種無效者，正研發新的疫苗及治療方法。(Ann Intern Med 2001;135:796-800，Gastroenterology 2007;132:1287-93)。這一系列的文章，是世界上最久的縱向追蹤報告，過去被引用超過200次之多。

但是有鑑於 B 型肝炎的防治，已經達到一相當好的程度，同時現在肥胖的問題在新生代日益嚴重，脂肪肝的問題因此凸顯，所以我們決定將未來的方向逐漸著重在這一方面，以適合二十一世紀的新趨勢，目前初步成果發現肥胖兒童中易產生脂肪肝者與 UGT1A1、 PNPLA3、PPAR、GCKR 基因多型性有關，論文以為小兒科最好的雜誌接受 (Pediatrics 2009;124:e1221-7, J Pediatr 2011;158:740-4, Am J Clin Nutri 2013;97:326-31, Am J Clin Nutri 2014;99:869-74. Int J Obesity 2015, J Hepatol 2016, Liver Int 2018)，這些題目目前仍持續進行中。

秉持過去在肝臟學累積的研究經驗，新開發胃腸學的各項研究領域。有鑑於益生菌的廣為應用，與近年來腸內菌在健康與疾病之間的關係頗受重視，我們也積極開始從事腸內菌的研究。並且也已出版相關文章數篇：發表腸內菌與腸道黏膜病生理關係者在World J Gastrointest Pathophysiol 2012; 3(1):27-43, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2014; 307(8):G824-35. 等SCI雜誌。我們也設計雙胞胎長期追蹤糞便的研究，若是雙胞胎其中一人患有過敏性疾病，另一人無時，比較過敏組與健康控制組的腸道菌組成，實驗結果讓我們成功辨識造成過敏的致病菌。未來我們希望能繼續深入探討R gnavus其導致過敏的基因產物，藉此研發有效的拮抗劑，供作過敏治療用。本文發表在 Gastroenterology 2018; 154: 154-167Gastroenterology 2018; 154(1):154-67.

倪教授在上述的學術領域都有非常傑出的成就，蜚聲國際，到目前為止，他接受由各大國際學會主辦單位(organizing committee)sponsor 請他擔任symposium or plenary lecture的講者已超過60次。倪教授本身也曾擔任亞太小兒消化醫學會理事長與台灣小兒消化醫學會理事長，並且擔任2012年世界小兒消化醫學會會長，舉辦大會盛況空前，共有1800位全世界小兒胃腸領域代表參加，其中超過1500位為外國人士。擔任國際醫學會各種workshop的指導老師，並使學生有機會前往如康乃爾大學交換學程。並且在醫學院張院長領導下，申請中研院及各單位的經費，建立微菌分析平台，提供國內外各學者相關研究的服務。所以倪教授不只是在實驗室的學術研究有良好的成績，擴及研究團隊的領導方面都有相當可觀之處。

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李志元 醫師

年輕優秀研究

李志元醫師於台大醫學系畢業後，進入台大醫院外科部接受一般外科、消化外科以及腎臟移植訓練，完成訓練後取得臨床醫學研究所碩士學位，在台大醫院雲林分院外科部服務一年後回到總院外科服務主要從事消化外科手術以及腎臟移植，並在台大醫學院分子醫學研究所攻讀取得博士學位。

在基礎研究方面，李醫師於台大分子醫學研究所師從徐立中教授攻讀博士，致力於探討移植免疫反應以及免疫細胞中訊息傳導與調控。李醫師從分析巨噬細胞的基因表現微陣列資料尋找調控巨噬細胞的一些調控因子，經由一步一步的實驗去分析並驗證調控巨噬細胞活化的調控因子，其中一項研究的結果發現一個泛素接合酶調控巨噬細胞的分子機制 (Nature Communications 2017 ;8:15502)，此外，也參與發表了關於NF-kB在嗜中性球的研究 (Nature Immunology 2011 ; 12(2):144-50)。

在臨床服務方面，李醫師參與蔡孟昆教授帶領的腎臟移植團隊完成台灣首例血型不相容腎臟移植、交叉試驗陽性腎臟移植，以及亞洲首例機器人手臂輔助腎臟移植 (Transpl Int. 2014;27(5):452-7)。

李醫師近年來獲得的獎項，包括第十三屆永信李天德醫藥科技獎最佳論文獎、2018年台灣消化系外科醫學會年輕主治醫師傑出研究獎，林天佑醫學研究基金會最佳論文獎。

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楊鎧鍵 醫師

年輕優秀研究

楊鎧鍵醫師研究室主題在利用次世代定序及資訊生物學，尋找心血管疾病的新型致病分子，以細胞、分生、基因轉殖動物進行相關基礎研究，闡明相關分子機轉，並進一步探索以這些新型致病分子為治療臨床心血管疾病的可能。楊醫師在過去這幾年間，利用這樣的研究模式，找到了多個與心臟衰竭相關的重要分子，並證明它們在心臟衰竭致病機轉上的角色；其中有一個長鏈非編碼核醣核酸lnc-Fibrogen，以及相鄰的一個新型內質網蛋白TXNDC5，對心臟纖維化及心肌功能異常具有重要角色，這些研究具有高度創新性與臨床應用的價值，其中關於TXNDC5的研究並於2018年刊登在Circulation Research (impact factor 15.8，為心血管領域頂尖期刊)，成果斐然。

楊醫師的科學研究能量充沛，過去六年間一共發表了20篇論文(含6篇第一作者，5篇通訊作者論文)，包含了Circulation (2013;128:1724-6. 2014;129:1009-21)、Circulation Research (2015;116:1937-55. 2018 122:1052-68)、Circulation Arrhythmias & Electrophysiology (2014; 7:701-10)、Nature Reviews Cardiology (2014; 11:607-15)及International Journal of Cardiology (2019 ; 277:212-219)，都是心血管研究領域頂尖的期刊。這些論文都以心血管疾病為主軸，探討離子通道、氧化壓力與心臟衰竭間的關聯與機轉，其中他在2014年發表於Circulation的文章，以次世代定序針對人體心臟衰竭組織進行分析，發現long noncoding RNA在心臟衰竭上具有重要角色，是世界上第一個針對人類心臟組織long noncoding RNA功能與致病性進行探索及分析的研究，文章發表4年多，目前已經被引用超過170次，為心血管研究領域top 1% highly cited paper，足見其研究的新穎性與重要性。

楊醫師在心血管領域的基礎與轉譯研究，成果豐碩，屢屢獲獎，曾獲得2014姜必寧獎，2017中華民國心臟學會青年學者獎，2019青杏醫學獎，2019李鎮源院長紀念醫學獎及2019台灣動脈硬化暨血管病醫學會醫學論文獎首獎），指導學生表現也十分優異，陸續在國內外獲得研究相關獎項(2016肝病防治學術基金會研究獎助；2018 European Society of Cardiology Congress Young Investigator Award，及2018王民寧國內醫藥研究所博士班優秀論文獎)，教學方面並獲得105學年度台大醫學院北美校友會最佳基礎教師獎及105, 106學年度醫學院教學優良獎以及107學年度台灣大學教學傑出教師獎。

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