高嘉宏 醫師

研究卓越團隊獎

台大醫院自日治時代即為亞太肝病研究之重鎮，在陳定信院士領導下，過去三十餘年已有相當輝煌之成就。台大肝炎研究團隊秉持此一傳承，由醫研部高嘉宏教授帶領十餘位臨床醫師、博士生和碩士生組成研究群，在近十年積極研究B型和C型肝炎之基礎和臨床課題，包括病理機制和防治策略，在團隊合作努力下，略有些許研究成果。這些成果很多已於國際重要期刊發表論文而成為國內外防治B型和C型肝炎的標準，也提升本國B型和C型肝炎的防治品質，對全球B型和C型肝炎的防治也有重要貢獻。

台大肝炎研究團隊近年之具體貢獻條列如下：

1. 釐清B肝病毒基因型在自然病史和治療上之角色。
2. 釐清B肝病毒變異株如前核心突變、核心啟動子突變和前表面基因缺損在自然病史和治療上之角色。
3. 建立大規模醫院B肝患者之世代，探討B肝表面抗原定量在自然病史和治療上之角色。
4. 探討新穎生物標誌、宿主基因體變異與自然病史中疾病發作、B肝表面抗原消失和干擾素治療反應之相關性。
5. 整合B型肝炎病毒與宿主因子，發展新的統計模型以預測肝癌發生風險和發展個人化抗病毒治療。
6. 針對血液透析C肝患者從事臨床試驗，找出最有效之治療方法，在國際上居領先地位。
7. 探究宿主基因IL28B基因型與C肝抗病毒治療成效之相關性，並提出以IL28B基因型和病毒動力學為基礎之C肝治療策略。
8. 探究C肝病毒與胰島素阻抗性，血脂異常與代謝症候群之因果關係。
9. 發展非侵襲性方法以診斷B型和C型肝炎患者之肝臟纖維化。
10. 主導大型B肝和C肝之全球和區域臨床試驗以尋求更有效之治療處方。

上述的研究成果發表於世界知名學術期刊，如Lancet Infectious Diseases, Annals of Internal Medicine, Gastroenterology, Gut, Hepatology, Journal of Hepatology, PNAS USA等，讓世界見證台灣及台大醫院的研究實力。

據ISI Web of Science統計，台大肝炎研究團隊論文之總引用次數，截至2017年7月10日為止，達14,041次，平均每篇論文被引用23.7次，共有56篇論文屬於h-index論文。這些統計數字彰顯出台大肝炎研究團隊所發表成果對相關學門之重要貢獻。

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洪健清 醫師

傑出研究獎

愛滋病毒染和其他臨床上常見的許多疾病相比，因為是病毒感染、具有傳染性、與性行為或者共用針具等行為相關，加上在未出現有效控制藥物組合之前感染後死亡率是幾乎百分百，因此，該疾病在1984年台灣第一例愛滋病出現在台大醫院和後續幾年間，願意投入臨床照護的醫療人員十分有限，更遑論臨床或者基礎研究。不過，台大醫院在過去多位資深感染科、胸腔科、肝膽腸胃科和免疫風濕科等醫師努力下，已經奠下優質病患照護的基礎，也提供研究的契機。目前台大醫院已經成為國內最重要的臨床愛滋病照護與轉介醫院，同時也是國內參與相關愛滋病毒感染研究最重要的醫院。

台大醫院感染科進階的愛滋病毒感染研究的濫觴，始於2002年由洪健清醫師邀集幾位感染科醫師、醫學院醫技系張淑媛老師和院內護理師等，一起每週二上午開始定期的集會，分享相關愛滋病學新知，設計臨床研究計畫和討論研究進度，同時追蹤研究論文撰稿等。隨後，由洪健清醫師等發起國內多家照護愛滋病毒感染患者的指定醫院間的多中心研究計畫，收集臨床資料發表多篇相關肝炎病毒流行病學研究(Sun HY, et al. Am J Gastroenterol 2009; Int J Infect Dis 2010) 。這一跨多領域和多中心的研究團隊在SARS疫情後， 針對國內的愛滋病毒抗藥性和病毒性肝炎進行長期追蹤調查。關於病毒性肝炎的部分，也承肝炎研究中心高嘉宏教授和陳培哲教授指導，在2007-2008年間洪醫師等人在感染症領域頂尖的Clin Infect Dis期刊發表多篇重要的肝炎研究論文。同時，洪醫師在臨床藥學研究所林淑文老師和藥學院郭錦華老師協助下，並配合張淑媛老師的藥物基因學檢測，進行藥物濃度監測，以進一步改善病患用藥療效與安全。除了每週二在台大醫院的定期集會以外，洪醫師又帶領院內團隊從2009年開始與成功大學醫學院附設醫院感染科等開始每年一次的跨院研究成果發表會議。過去幾年來，這個研究會議進一步擴大跨及十多家愛滋病指定醫院，每年有多達五十位醫師、個管師、研究人員、護理師和研究所學生參與，除了研究專題討論以外，許多參與研究的本院年輕醫師在洪醫師的指導下進行口頭報告研究成果。同時，洪醫師也指導過去在本院感染科受訓結束離開的醫師進行合作研究，積極培養年輕醫師的合作研究能力。

在多次多中心集會針對國內常見臨床問題的研究討論下，洪醫師等注意到國內外許多的臨床問題，例如，梅毒疫情和治療的困難；抗肺囊蟲肺炎藥物治療所用TMP/SMX等副作用等等。因此，洪醫師從2007年開始，迄2016年間主導進行多中心的梅毒流行病學、細菌抗藥基因學、與臨床藥物治療療效評估等研究，在此多中心研究架構下，由國內十家指定醫院收集臨床病患資訊，由洪醫師指導亞東醫院楊家瑞醫師進行統一分析；而所收集梅毒相關的臨床檢體，交由醫技系張淑媛老師進行分子生物學的研究，對於梅毒螺旋體進行基因分型和抗藥基因檢測。洪醫師邀集研究團隊每三個月在北、中、南集會一次，進行新知與研究進度分享。此研究後續產出十多篇重要論文，提供梅毒重要流行病學資訊和國際針對愛滋病毒感染者治療指引的參考。除了這些研究產出成果外，更重要達成的成果是洪醫師親自指導每一位年輕醫師完成個別的研究，並進一步促進院際之間的和諧協同合作。

洪醫師的愛滋病毒感染研究引導國內相關愛滋病毒研究，不僅針對國內外重視的伺機性感染，性病與愛滋病毒抗藥問題進行長期研究，同時也特別針對國內特有的疾病帶領進行多中心的長期追蹤研究，跨科和跨院過去十多年來研究成果斐然。以下是洪醫師的一系列研究成果歸納。

*洪醫師的一系列研究成果歸納。

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黃俊升 醫師

醫療技術創新組

黃俊升醫師長期致力於乳癌的預防與治療等相關研究，包括將乳房超音波應用於乳癌的篩檢。

現今國內外的乳癌大規模篩檢工具為乳房X光攝影，但由於台灣婦女罹癌年齡及乳腺緻密度與歐美不同，黃醫師認為乳房超音波應可彌補乳房攝影靈敏度較差的問題，再者，相較於乳房攝影容易偵測到對生命較無威脅的零期乳癌，乳房超音波更有助於找到侵襲性的乳癌。因此黃醫師爭取國健署補助主持全國多中心大規模乳癌篩檢計畫，評估超音波搭配X光攝影在40-49歲婦女乳癌篩檢的效益。研究結果發現超音波可以輔助乳房X光攝影偵測到一期和二期的腫瘤，比起不做篩檢的對照組可以偵測到更多的乳癌。黃醫師於2009年San Antonio Breast Cancer Symposium 發表，這是截至目前為止，台灣唯一一次在這個全球最重要的乳癌會議上發表口頭論文報告。

乳房X光攝影是目前歐美大規模篩檢認可的工具，檢查可以標準化。而乳房超音波之所以尚未能成為乳癌大規模篩檢工具的主要原因是「操作者間差異性」，操作者間差異性也就是無法標準化，不同的操作者可能會有不同的檢查結果。為解決此一超音波不易標準化的難題，黃醫師與臺大資訊所合組團隊硏發「手持式超音波乳房影像掃描定位及診斷輔助系統」，使用磁波定位器及超音波影像分析技術。磁波定位器可以記錄掃瞄的軌跡和病灶的位置，操作者可專心掃瞄，再由影像医師之後仔細檢閱並診斷。

「手持式超音波乳房影像掃描定位及診斷輔助系統」可以提供以下數種功能：

1. 可將傳統超音波提升功能達到類似自動超音波的功能，掃瞄軌跡圖即可了解掃瞄情形，是否每個區域都有確實掃瞄，以達到品質控管的目的。
2. 乳房超音波檢查時，必須確實記錄每一個腫瘤位置、探頭方向及量測腫瘤最大徑，此記錄工作將花費不少時間，且所記錄的位置僅憑目測。輔助掃瞄系統可自動提供以上資訊節省診斷時間，且記錄的位置較精準。
3. 乳房超音波檢查時，因為是瞬間影像，同時醫師必須兼看掃瞄區域，所以有可能沒注意到螢幕上的可疑病灶，當輔助掃瞄系統於掃描影像中發現可疑病灶，可即時提供腫瘤偵測警示給操作員做仔細檢查。
4. 此輔助掃瞄系統亦可針對病人於定期追蹤期間所拍攝之多組影像進行特徵萃取，根據可疑區域的超音波影像特徵與位置資訊進行自動對位，方便醫師觀察不同時間病灶之變化情形。
5. 此輔助掃瞄系統可計算全乳乳房密度與其密度的分析，提供給臨床醫師並作為乳癌預防和診斷的參考依據。
6. 若和雲端結合，亦可支援偏遠地區進行乳房腫瘤之超音波診斷。

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吳嘉峯 醫師

年輕優秀研究獎

吳嘉峯醫師畢業於臺大醫學院醫學系後，投入臺大醫院小兒科接受一般兒科學與兒童肝膽腸胃學的訓練，完成小兒肝膽腸胃學訓練後，到臺大醫院雲林分院小兒部服務一年後於2006年轉任總院小兒肝膽腸胃科服務，並開始臨床醫學研究所博士班的學業，研究主題探討慢性B型肝炎病毒感染於e抗原抗體血清轉換過程中宿主與病毒間的交互作用及病毒基因變化與臨床病症之相關，研究成果包括人類白血球抗原的影響(Journal of Pediatrics 2006)，男性賀爾蒙於青春期對於B型肝炎病程的影響(Gastroenterology 2010)細胞激素基因型與血液濃度對自發性e抗原抗體轉換的影響(Gastroenterology 2010)，人類基因多形性與B肝病毒突變形態的關聯(Journal of Pediatrics 2011)，Furin於肝臟對於介白素與病毒複製的調控 (American Journal of Pathology 2012)，類鐸接受子對於B型肝炎病毒血清廓清的影響(Journal of Infectious Disease2012)，B型肝炎病毒前核心基因序列突變對於病毒複製的影響(Journal of Infectious Disease 2014)，青春期對於慢性B型肝炎感染女性病程的影響(Journal of Pediatrics 2014)，人類介白素基因多形性對於慢性B型肝炎表面抗原廓清的角色(Journal of Immunology 2015)以及e抗原陰性肝炎活化的危險因子(Hepatology 2016)等。

吳醫師近年來屢獲學術獎項與榮譽，包括宋瑞樓教授基金會優秀論文獎、臺大醫院教學優良獎、亞太小兒消化系醫學會(APPSPGHAN)年輕研究學者獎、亞太消化系醫學週(APDW)年輕研究學者獎、肝病防治學術基金會肝病防治研究獎、台大醫院年輕優秀研究獎、亞洲兒童感染症醫學會議(5th ACPID)傑出研究學者獎、王民寧優秀論文獎、國際熱帶兒童醫學會議(ICTP)最佳海報論文獎第一名、世界小兒消化系醫學會(WCPGHAN)年輕研究學者獎、台大醫學院博士班研究生優秀著作優等獎、台灣兒科醫學會傑出年輕優秀研究報告者獎、台灣兒科醫學會年輕研究學者獎、吳大猷獎、陳烱霖教授優秀論文獎與台灣肝臟研究學會優秀論文獎等，研究表現備受肯定。

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蔡幸真 醫師

年輕優秀研究獎

蔡幸真醫師為台大醫學系醫學士、台大臨床醫學研究所碩士及美國約翰霍普金斯大學細胞分子醫學博士，現職為台大醫學院毒理所助理教授、台大臨床醫學研究所合聘助理教授及台大內科部主治醫師。

蔡醫師自攻讀博士時即致力於探討表觀遺傳(Epigenetic)機轉於人類疾病之基礎研究及臨床應用，主要的研究涵蓋肺癌、血癌、大腸癌、乳癌等常見之癌症。表觀遺傳學(Epigenetics)為研究細胞內DNA或組蛋白上的化學修飾及染色質的三維結構，以調控基因表達並影響細胞功能的一門學問。目前已知許多人類疾病的生成，如各種癌症、神經學疾病、自體免疫、及呼吸道疾病等，與DNA或組蛋白的化學修飾異常有密切相關。尤其是DNA上胞嘧啶(cytosine)的甲基化異常，在腫瘤細胞的癌化、侵襲、轉移及抗藥性具有關鍵性的影響。蔡醫師過去數年已於癌症表觀遺傳學領域發表數篇深具影響力之原著論文及評論性文章(Cancer Cell 2012; Genome Research 2017; Cell Research 2011; Molecular Cell 2014)，部分研究成果曾得到Cell Stem Cell期刊的專文介紹及多家美國科學媒體報導。回台大醫學院及台大醫院任職之後，於過去之研究基礎上更進一步深化拓展表觀遺傳學於癌症診斷與治療之應用，除論文發表外，亦獲得多個院外計畫獎助，含科技部多年期專題研究計畫及國衛院整合性醫藥衛生科技之研究發展獎助計畫(Career Development Grant)。

在基礎研究方面

1. 蔡醫師參與美國Stand-Up-To-Cancer計畫，首度提出以低劑量DNA去甲基化藥物進行表觀遺傳治療(epigenetic therapy)，會使腫瘤細胞產生細胞記憶效應(memory effect)，亦即短暫的藥物治療即可引發長期性的癌細胞功能狀態改變，蔡醫師並發現表觀遺傳治療可調控癌細胞內多種細胞傳遞路徑及免疫相關基因之表達，此研究為表觀遺傳治療的指標性文章之一 (Cancer Cell 2012, 21:430-46)。回國服務後，受邀與約翰霍普金斯大學進一步合作，深入探討癌細胞內維持腫瘤特異性DNA甲基化之機轉，以及DNA甲基化轉移酶(DNMTs)之間的交互作用。此研究證實第一型DNA甲基化轉移酶(DNMT1)為維持癌細胞DNA甲基化之主要蛋白，且提出「關鍵閾值」的概念— 極少量之DNMT1(<5%)即可維持癌細胞之全基因體甲基化，須低於此閾值才會導致腫瘤特異性DNA甲基化之喪失(Genome Res. 2017, 27:533-544)。此論述可合理解釋過去數個世界級頂尖實驗室發表之互為矛盾的結果，對此領域有卓越的貢獻，並有助於表觀遺傳治療之臨床應用。蔡醫師在本研究中負責所有生物資訊大數據分析， 參與研究方向之訂定與結果之討論。
2. 蔡醫師探討表觀遺傳機轉於癌症幹細胞調控所扮演的角色。癌症幹細胞為腫瘤內具有幹細胞特性之一小群細胞，可無限制再生、分化成其他腫瘤子細胞，並具有較高之抗藥性及轉移能力，極可能為導致臨床上腫瘤轉移或復發的主要原因。蔡醫師第一個發現在大腸癌及腦癌細胞中，幹細胞基因CD133是由DNA甲基化及組蛋白修飾兩層表觀遺傳機轉調控(Cancer Research 2008, 68:8094-103)，此外，蔡醫師的研究亦發現使用DNA去甲基化藥物治療，改變血癌幹細胞之表觀遺傳狀態，可降低血癌幹細胞自我更新(self-renew) 的能力，並顯著抑制小鼠體內的血癌生成(Cancer Cell 2012, 21:430-46)。蔡醫師進一步延伸此研究，以次世代定序(Next Generation Sequencing, NGS)的方法詳細探究血癌細胞經DNA去甲基化藥物治療後，全基因體組蛋白修飾的變化，發現DNA去甲基化藥物亦可透過非去甲基化的方法調控基因，初步成果已發表於美國癌症醫學會血癌研討會(2014)。

在臨床應用方面

蔡幸真醫師致力於尋找非小細胞肺癌之DNA甲基化生物標記，發展非侵入性之方法以取代傳統組織活檢來早期偵測癌症，評估治療反應或監控癌細胞抗藥性。蔡醫師建立一套健全的生物資訊編程，重新分析美國癌症基因組圖譜計畫（The Cancer Genome Atlas, TCGA）以及台大醫院病患之非小細胞肺癌的全基因組甲基化資料，找出四個基因之甲基化於非小細胞肺癌組織有極高之發生率，經使用本院數十例亞洲肺癌病人組織檢體實驗驗證，亦有高於九成之陽性率，遠優於過去文獻中所提出之多種其他甲基化生物標記。此初步研究成果獲得台灣胸腔暨重症加護醫學會口頭論文獎，之後將持續發展肺癌之血液篩檢(liquid biopsy)，偵測游離循環核酸之甲基化生物標記，以達到廣泛之臨床應用。

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