跳到主要內容

非凝血因子補充療法

血友病治療的困境,在於需要頻繁的靜脈注射,以及產生抗體的病人止血不易也無法進行有效的預防。傳統上的血友病治療都是凝血因子的補充,連抗體病人的繞徑藥物也還是凝血因子。為了解決血友病治療的難題,最近有「非凝血因子」的藥物研究成功,有機會再更改善病友們的生活品質了。所謂「非凝血因子補充療法」顧名思義,這些藥物都不是凝血因子,也不是改良過的「長效」凝血因子,而是完全不一樣的藥物。它們多半不需要靜脈注射,而是皮下注射,同時有比較長的半衰期可降低施打頻率。

這種「非凝血因子補充療法」目前有兩類:
 

  1. 第八因子模擬藥物
    Non-Coagulation factor
    在凝血系統的功能當中,第八和第九凝血因子是一起合作的,所以不管是少了哪一個,臨床上的出血表現都非常相似。不過,第九因子是活化第十因子的酵素,第八因子則是催化劑,兩者同樣重要但所負責的工作完全不同。因為第八因子的工作是連結第九和第十因子的結合,藉以催化第十因子的活化反應,於是日本奈良大學Shima教授想出了用一個雙特異性抗體藥物來取代第八因子功能的治療方法。經過多年的努力,終於做出了一個可以同時接合第九因子和第十因子的雙特異性抗體,不但可以有效地取代第八因子的功能,還完全不受病患體內抗第八凝血因子抗體的影響。這個藥物就是鼎鼎有名的emicizumab,商品名為hemlibra (血甯博),目前已經在多國包括台灣核准上市,在台灣也被健保核准使用在A型血友病已經產生抗體的病人。

    這類藥物是以皮下注射的方式給予,以emicizumab為例,因為半衰期長達30天以上(一般第八因子只有不到12小時),所以最長可以四週施打一次。這個藥物設計來主要使用來進行預防性治療,並不是出血才使用。經過臨床試驗證實,A型血友病患不論有無抗體,使用這個藥物都能達到良好的預防性效果,大多數病患都能夠達成零出血的目標。然而,因為藥物的特性,它並沒有辦法提供重大創傷或是重大手術時所需要的凝血功能,若是病患需要進行重大手術或是不幸發生車禍等重大創傷,仍然需要額外的凝血因子補充才能確保有效止血。再者,這類藥物與第八因子還是有根本上的不同,最大的差別就是,它並不像第八因子一樣需要被活化才有作用,這樣的特點讓它在檢驗上會產生一些困擾,必須要使用特殊的檢驗方式。而且,因為不需活化的特點,也讓它在與長時間高劑量的活化凝血因子製劑(例如FEIBA)合併使用時,有機會導致危險的血栓或血栓性微小血管病變(thrombotic microangiopathy, TMA),臨床上使用必須特別小心避免合併使用。

    另外,仍有極少數(小於1%)的病友可能會對這個藥物產生抗體,目前台灣仍未有相關的病例報告,但若不幸對這個藥物產生抗體,也只能回到原本的治療方式,這個藥物就不再有效。目前這一類藥物上市的僅有emicizumab,但許多藥廠也陸續在研發類似的藥物,臨床試驗正在進行當中,若是不幸對emicizumab產生抗體,未來應該會有多種新一代的藥物可以選擇,因為各藥物概念相同但結構各異,應有機會克服對特定藥物產生抗體的問題。
     
  2. 血凝再平衡藥物
    血凝再平衡藥物的概念,來自於人體內血凝系統中,原先就有凝血因子與抗凝血因子的平衡,讓體內不至於過度出血或血栓。血友病患因為先天性凝血因子基因的缺陷,造成血凝系統的平衡傾斜,變得容易出血。然而,補充凝血因子有產生抗體和頻繁靜脈注射等問題,這類藥物反向思考,設計成去除掉或降低人體中的抗凝血因子,藉以讓血凝系統重新「再恢復平衡」來達到止血的目的,因此稱為血凝再平衡藥物。

    此類藥物目前都尚未核准上市,仍在進行臨床試驗中。注射方式大多也以皮下為主,半衰期各個藥物不同,從每天一次到每個月一次不等。除了施打方便不需要靜脈注射之外,其最大的特色是不針對特定的凝血功能異常,不論A型或B型血友病,也不管有沒有產生抗體,理論上都可以適用,效果也沒有差異,甚至未來可能還有機會適用到其他的罕見出血性疾病。然而,在發展過程中,有的藥物可能設計得太強,雖然療效顯著,但也產生了血栓的副作用,甚至有少數危及病人生命的報告,某些藥物因而被迫放棄繼續進行試驗,終止開發。如何拿捏恰當的劑量,在這類的藥物上,很可能要比一般的凝血因子需要更多的斟酌。

    然而,血凝再平衡藥物仍是個很有潛力的領域,經過持續的努力,未來一定能夠發展出既安全又有效的藥物,來改善血友病病友們的生活品質,病友們不需要太過失望。未來這類藥物的上市,衛生主管機關與醫師們一定會在安全性上好好把關,能讓大家用得安心。