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血友病的治癒曙光—基因治療Q&A

自從美國St Jude 兒童醫院與倫敦大GeneTx學醫院,在2011年底發表了第一個成功的血友病基因治療的人體試驗成果之後,血友病的治癒終於出現了一線曙光。經過了十年的研究與反覆的臨床試驗,血友病的基因治療逐漸發展成型,血友病的治癒已經不再是可能性的問題,而是時間的問題。然而,必須要強調的是,血友病的基因治療到目前依舊在臨床試驗階段,全球都還沒有任何血友病的基因治療藥物被核准上市。所以現階段,還是只有在醫院單位,進行受到嚴密把關的臨床試驗之下,病友們才有機會使用這個治療。但從十年前的第一期臨床試驗成果,到現在如雨後春筍般的許多第三期臨床試驗在全球同步進行,距離臨床上真正能使用基因治療來治癒血友病的夢想確實是越來越近了。

以下用問答的方式,跟有興趣的病友們簡述一下這十多年來血友病基因治療的發展概況:
 

  1. 血友病的基因治療,原理是什麼?
    先天性的血友病患,致病的原因是身體裡的第八或第九凝血因子的基因有缺損,以致身體無法製造足夠的第八或第九凝血因子。基因治療的原理就是把正常的第八或第九凝血因子基因,放進血友病病人的身體中的特定細胞裡,讓凝血因子的製造恢復一部分甚至接近正常。
    換言之,基因治療並沒有把血友們的基因修好,還是可能會遺傳給下一代,但是成功的基因治療,可以讓血友們體內的凝血因子濃度達到輕度甚至正常人的範圍,不再需要預防注射凝血因子,甚至有些人可能連手術也沒問題。
     
  2. 要怎麼能夠把正確的基因,安全的放進人體裡?
    理論上可行的做法有很多種,但是目前已經在人體試驗成功的方式,是利用一種對人類不會致病的病毒—腺相關病毒(Adeno-Associated Virus)簡稱AAV。方法是把AAV內部清空,只留下外殼,再放進正確的第八或第九凝血因子基因,借用病毒會把基因注入細胞的特性,讓AAV的外殼幫忙把正確的凝血因子基因帶進病人的肝細胞中。因為AAV原本就不會讓人生病,所以這樣的做法,並不會對人體的健康造成可預期的危害。
    還有使用其他種類病毒或甚至不需要病毒載體的基因治療方式,各有其優缺點,但是目前都還在動物試驗的階段,仍不知道會不會真正應用到人體或是能不能安全的進行臨床試驗。
     
  3. 基因治療是否有效,目前成果如何?
    經過了這麼多不同的團隊研究,這個答案當然是肯定的。血友病的基因治療,最早成功的2011年臨床試驗,總共只做了10個B型血友病病人,經過單次的靜脈基因治療藥物注射,成功將這些病人的血中第九因子濃度,從重度(<1%),提高到大約中度到輕度(1-6%)的程度。雖然增加有限,但這些病人多數已經不再需要接受預防性凝血因子注射,凝血因子用量與還沒接受基因治療之前,減少九成以上。
    更進一步的人體實驗,在嚴重B型血友病基因治療後一年,可以維持第九凝血因子平均33.7%,在嚴重A型血友病基因治療一年後,可以維持第八凝血因子平均77%,這些接受基因治療試驗的病人,平均的年度出血都降為零,看起來是相當有效。不過,縱使基因治療的劑量都是依照病患個別的體重精密計算,每位病患的治療效果卻有很大的不同,有的凝血因子可以提升到100%以上,有的卻只能停留在10-20%,雖然可說是人人都有不錯的效果,但造成人與人之間差異的關鍵因素仍然未知,正在研究當中。
    台灣也有數家醫院,分別參與了各家廠商的血友病基因治療第三期臨床試驗,也有血友們分享了相當不錯的治療經驗,目前許多試驗仍在繼續當中。
     
  4. 基因治療效果可以維持多久?
    在動物實驗的部分,接受基因治療的實驗老鼠和實驗狗都幾乎可以終身維持有效的凝血因子製造(分別是兩年和十多年),很有可能在人體也可以維持很久,希望可以維持終身有效,但目前仍在持續密切觀察當中。
    目前為止最早成功的B型血友病基因治療,從2011到現今已經維持9年以上,仍未見到凝血因子表現量衰減的現象。不過這個試驗上升的幅度只有1-6%,縱使有衰減也不明顯。
    目前最早的A型血友病的基因治療,已經追蹤到了三年,卻觀察到凝血因子逐年下降的現象,值得慶幸的是,到了第三年之後下降的狀況有明顯趨緩,也許會達到平穩狀態不再下降。然而更多年之後,會不會有可能仍然繼續下降到失效的程度,還靜待持續追蹤與觀察。
    還有許多其他的基因治療的試驗,但最多都只有報告一年左右的觀察結果,目前都還無法定論其治療效果可以維持多久。
     
  5. 基因治療的安全性如何?
    目前血友病的基因治療的人體試驗,都是使用AAV將基因導入肝臟細胞,這樣的做法,目前為止唯一的副作用是沒有症狀的肝臟指數上升。而這個狀況在服用短期的類固醇之後,大多能夠改善消失。除了這個無症狀的副作用之外,各家研究團隊並沒有觀察到其他因為基因治療所造成的問題,安全性應該是可以接受的。
    有些使用較大劑量的基因治療,可能需要動用到除了類固醇之外的免疫抑制藥物,來處理肝指數上升的問題,類固醇與免疫抑制劑的使用也有可能帶來相關副作用,雖然不是直接與基因治療本身相關,但仍要小心注意。
    另外,基因治療畢竟是血友病一個嶄新的治療方式,會不會有潛藏的長遠副作用,雖然目前都沒有發現,仍然需要持續關注。
     
  6. 哪些血友病患者可以接受基因治療,已經產生對抗第八或第九凝血因子抗體的病人,可以接受基因治療嗎?小孩子可以嗎?
    目前血友病基因治療臨床試驗的受試者,幾乎都得要符合下列條件:
    - 男性成人(>18歲)
    - 重度血友病,沒有抗凝血因子抗體
    - 沒有對AAV的抗體
    - 肝臟健康、目前無肝炎且未曾有過肝腫瘤
    所以一旦未來基因治療正式上市後,在臨床上使用的初期,應該也會依照這樣的限制來選擇病人。
    不過針對各種限制,科學家們正努力尋找突破的方法。尤其是針對有AAV抗體的病患,有好幾種不同的方式正在實驗中,可以暫時消除這些抗體,讓基因治療成功。不同基因治療藥物使用的AAV外殼略有不同,對其中一家的藥物有抗體,也許不會影響其他家的藥物,仍然可以使用。青少年與有抗凝血因子抗體的病患,目前也正在進行初期的臨床試驗中。針對肝臟不好的病患,也有將基因導入其他非肝臟細胞的基因治療正在研發中,但還沒有開始臨床試驗。
    無論如何,在持續不斷的研究之下,未來將有更多研究成果發表,讓基因治療的限制可以越來越少,可以造福更多血友。
     
  7. 血友病的基因治療有誘發抗凝血因子抗體的疑慮嗎?
    疑慮永遠都是有的,但是到目前為止,所有血友病基因治療的人體臨床試驗,無論效果如何,都沒有任何誘發抗體的報告。不過,目前基因治療的受試族群都經過嚴格挑選,並沒有最容易產生抗體的嬰幼兒病患在其中。我們只知道,至少在成人且經過多次凝血因子治療的血友們,基因治療看起來並不會誘發凝血因子抗體的產生。
    更令人期待的是,在動物的實驗中,基因治療甚至可能可以產生類似免疫耐受療法(ITI)的效果。在已經有抗體的A型血友病動物身上實驗,使用基因治療,可以成功消除抗第八凝血因子抗體,如同施打ITI的效果。未來若能在人體試驗成功,代表基因治療不但不會誘發抗體產生,還能用來消除已經產生的抗體。
     
  8. 未來血友病的基因治療最終可否適用於剛剛出生不久的嬰兒?
    有可能,但是以現在AAV載體的治療方式可能不行,因為嬰兒的肝臟尚未完全成熟,仍在成長中。以AAV為載體的基因治療的成果,可能因為肝臟的成長而被稀釋終至無效,也許需要研發其他更新的方式才可行。不過再次強調,目前大部分的血友病基因治療人體臨床試驗,都只接受成人,更遑論剛剛被診斷為血友病的嬰兒,所以目前對兒童甚至新生兒的適用性,都只是推測,還是要等待臨床試驗的結果。
     
  9. 如果基因治療証實有效又安全,血友們還要等多久才能真正用到?
    如果血友們有興趣參與臨床試驗,目前嚴重型A與B型血友病的基因治療,各有好幾個正在進行第三期全球性的臨床試驗,而且台灣許多血友病中心都有參與,有興趣的血友們可以前往詢問。不過,臨床試驗因為其特殊性,需要符合各種設定的條件,有興趣的血友不一定能夠順利加入,當然療效也不能夠絕對保證,而且因為是做試驗,加入之後所需要的監測與回診,甚至可能比臨床上單純打藥還更頻繁,得要跟醫師好好討論再做決定。
    如果要到台灣衛生署核准而且健保給付的時候,我個人猜測可能至少還有三到五年以上的時間,看第三期的試驗結果而定。和一般藥物治療不同的是,基因治療不是單純的藥物,政府相關單位必須研究相關法規上的問題,需要法規適切修正後允許才有可能核准。再者,基因治療是非常先進的治療技術,費用也可預期的將會相當昂貴,貴到沒有健保給付無人能夠自行負擔的程度。目前美國FDA已經核准的基因治療藥物(不是治療血友病),單劑都要價起碼數十甚至百萬美元。縱使血友病的基因治療最終臨床試驗結果是既安全又有效,經過台灣衛福部核准上市,健保該如何給付如此高價的治療,也將會是未來政府要面對的困難議題。