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研究成果
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發布日期

2017-10-23T16:00:00Z

類別

本院傑出研究獎

標題

2017 年輕優秀研究獎 - 蔡幸真醫師

本文

        蔡幸真醫師為台大醫學系醫學士、台大臨床醫學研究所碩士及美國約翰霍普金斯大學細胞分子醫學博士,現職為台大醫學院毒理所助理教授、台大臨床醫學研究所合聘助理教授及台大內科部主治醫師。
 
        蔡醫師自攻讀博士時即致力於探討表觀遺傳(Epigenetic)機轉於人類疾病之基礎研究及臨床應用,主要的研究涵蓋肺癌、血癌、大腸癌、乳癌等常見之癌症。表觀遺傳學(Epigenetics)為研究細胞內DNA或組蛋白上的化學修飾及染色質的三維結構,以調控基因表達並影響細胞功能的一門學問。目前已知許多人類疾病的生成,如各種癌症、神經學疾病、自體免疫、及呼吸道疾病等,與DNA或組蛋白的化學修飾異常有密切相關。尤其是DNA上胞嘧啶(cytosine)的甲基化異常,在腫瘤細胞的癌化、侵襲、轉移及抗藥性具有關鍵性的影響。蔡醫師過去數年已於癌症表觀遺傳學領域發表數篇深具影響力之原著論文及評論性文章(Cancer Cell 2012; Genome Research 2017; Cell Research 2011; Molecular Cell 2014),部分研究成果曾得到Cell Stem Cell期刊的專文介紹及多家美國科學媒體報導。回台大醫學院及台大醫院任職之後,於過去之研究基礎上更進一步深化拓展表觀遺傳學於癌症診斷與治療之應用,除論文發表外,亦獲得多個院外計畫獎助,含科技部多年期專題研究計畫及國衛院整合性醫藥衛生科技之研究發展獎助計畫(Career Development Grant)。

        在基礎研究方面

  1. 蔡醫師參與美國Stand-Up-To-Cancer計畫,首度提出以低劑量DNA去甲基化藥物進行表觀遺傳治療(epigenetic therapy),會使腫瘤細胞產生細胞記憶效應(memory effect),亦即短暫的藥物治療即可引發長期性的癌細胞功能狀態改變,蔡醫師並發現表觀遺傳治療可調控癌細胞內多種細胞傳遞路徑及免疫相關基因之表達,此研究為表觀遺傳治療的指標性文章之一 (Cancer Cell 2012, 21:430-46)。回國服務後,受邀與約翰霍普金斯大學進一步合作,深入探討癌細胞內維持腫瘤特異性DNA甲基化之機轉,以及DNA甲基化轉移酶(DNMTs)之間的交互作用。此研究證實第一型DNA甲基化轉移酶(DNMT1)為維持癌細胞DNA甲基化之主要蛋白,且提出「關鍵閾值」的概念— 極少量之DNMT1(<5%)即可維持癌細胞之全基因體甲基化,須低於此閾值才會導致腫瘤特異性DNA甲基化之喪失(Genome Res. 2017, 27:533-544)。此論述可合理解釋過去數個世界級頂尖實驗室發表之互為矛盾的結果,對此領域有卓越的貢獻,並有助於表觀遺傳治療之臨床應用。蔡醫師在本研究中負責所有生物資訊大數據分析, 參與研究方向之訂定與結果之討論。
  2. 蔡醫師探討表觀遺傳機轉於癌症幹細胞調控所扮演的角色。癌症幹細胞為腫瘤內具有幹細胞特性之一小群細胞,可無限制再生、分化成其他腫瘤子細胞,並具有較高之抗藥性及轉移能力,極可能為導致臨床上腫瘤轉移或復發的主要原因。蔡醫師第一個發現在大腸癌及腦癌細胞中,幹細胞基因CD133是由DNA甲基化及組蛋白修飾兩層表觀遺傳機轉調控(Cancer Research 2008, 68:8094-103),此外,蔡醫師的研究亦發現使用DNA去甲基化藥物治療,改變血癌幹細胞之表觀遺傳狀態,可降低血癌幹細胞自我更新(self-renew) 的能力,並顯著抑制小鼠體內的血癌生成(Cancer Cell 2012, 21:430-46)。蔡醫師進一步延伸此研究,以次世代定序(Next Generation Sequencing, NGS)的方法詳細探究血癌細胞經DNA去甲基化藥物治療後,全基因體組蛋白修飾的變化,發現DNA去甲基化藥物亦可透過非去甲基化的方法調控基因,初步成果已發表於美國癌症醫學會血癌研討會(2014)。

        在臨床應用方面
        蔡幸真醫師致力於尋找非小細胞肺癌之DNA甲基化生物標記,發展非侵入性之方法以取代傳統組織活檢來早期偵測癌症,評估治療反應或監控癌細胞抗藥性。蔡醫師建立一套健全的生物資訊編程,重新分析美國癌症基因組圖譜計畫(The Cancer Genome Atlas, TCGA)以及台大醫院病患之非小細胞肺癌的全基因組甲基化資料,找出四個基因之甲基化於非小細胞肺癌組織有極高之發生率,經使用本院數十例亞洲肺癌病人組織檢體實驗驗證,亦有高於九成之陽性率,遠優於過去文獻中所提出之多種其他甲基化生物標記。此初步研究成果獲得台灣胸腔暨重症加護醫學會口頭論文獎,之後將持續發展肺癌之血液篩檢(liquid biopsy),偵測游離循環核酸之甲基化生物標記,以達到廣泛之臨床應用。

截止日期

附件
建立日期 2017/10/24 下午 03:09,建立者: 林彥君
上次修改日期 2017/10/24 下午 03:14,修改者: 林彥君