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研究成果
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發布日期

2018-09-30T16:00:00Z

類別

本院傑出研究獎

標題

2018 研究傑出獎 - 李永凌醫師

本文

​    李永凌醫師專長於氣喘等臨床免疫學研究,結合環境流行病學、遺傳流行病學、生物資訊學等研究方法,探討環境遺傳因素對氣喘的影響,近年來積極建立「台灣孩童健康研究 (Taiwan Children Health Study, TCHS)」長期追蹤世代,為國際少有的涵蓋環境、發育、臨床、肺功能與發炎評估、及基因學之大型資料庫。另外也與多位對兒童氣喘研究有興趣的醫師合作,成立了Taiwanese Consortium of Childhood Asthma Study (TCCAS),共同收取病患的臨床資料與血液及鼻腔檢體,並追蹤治療效果。目前的主要研究主題為氣喘的藥物基因體學研究,李醫師利用TCCAS大型生物資料庫,並進行whole-genome genotyping、以及周邊血液嗜中性白血球、CD4/CD8 T cells 的whole-genome gene expression microarray,另外也建立了多種嗜中性白血球的功能性分析平台,期望能在氣喘的臨床表現型與治療效果上有所發現,解決疾病的問題。重要結果如下:
  1. 兒童氣喘的環境醫學研究
    在TCHS中,研究團隊使用創新的研究方法-----結構方程式模型,發現低體適能及高靜坐時間顯著增加兒童的腹部肥胖,並接續造成氣喘發生,我們進一步透過長期資料分析中廣為應用的廣義估計方程式、以及存活分析統計模型進行確認,皆一致證實低體適能及高靜坐時間乃是中心型肥胖致氣喘的前導因子(Chen et al. Am J Respir Crit Care Med 2014),此外,本研究也是全球首篇探討體適能及靜坐時間在肥胖致氣喘的角色,結論推翻了「氣喘兒童是因活動度受限制而導致肥胖」的既有錯誤認知。研究團隊接續探討中心型肥胖與氣喘的致病機轉,透過結構方程式模型分析三種肥胖致氣喘可能的中介效應:包括肺功能、異位性體質、以及呼吸道發炎反應,由直接與間接效應的比較中證實肺功能下降可解釋近四成的中介效應,是肥胖導致氣喘的過程中最重要的中介因素,因此肺功能篩檢在肥胖兒童中就顯的格外重要(Chih et al. Eur Respir J 2016)。藉由長期資料的經驗,我們進一步研究兒童成長軌跡與疾病發生的關聯,利用Latent Growth Mixture Model 成功分別出不同兒童成長的趨勢軌跡,發現從入小學開始持續肥胖的兒童,具有較高的氣喘風險,並且長期追蹤上新發生氣喘的危險性也比較高(Chen et al. Eur Respir J 2017)。
    利用收取的生物檢體,我們與環境毒物生物偵測的老師進行跨領域研究,結果發現,兒童血清中全氟碳化物與相關異構物濃度越高,會與血清中IgE levels、eosinophil counts、以及eosinophil cation proteins呈高度相關,並且會增加氣喘發生的風險、與氣喘嚴重程度也有關(Dong et al. Environ Health Perspect 2013),此發現乃全球第一篇探討全氟碳化物與氣喘的臨床研究。
  2. 氣喘的基因環境交互作用
    利用TCHS資料庫,研究團隊將台灣空氣汙染監測資料與大量基因多型性資料作連結,藉由Multi-factor Dimension Reduction 等生物資訊分析方法,確立基因與多種空氣污染物交互作用的存在,另外還使用交互作用關係圖,對每位受測者提供個人化氣喘預防資訊,避免帶有特定基因的受測者接觸對其有害的環境,進而達到氣喘預防的效果(Su et al. Allergy 2013)。進一步探討肥胖程度與beta3-Adrenergic Receptor (ADRB3)基因,對兒童氣喘的共同影響,結果發現,過重/肥胖與兒童多種氣喘表現型呈現正相關,且有統計顯著的劑量效應關係,研究團隊並證實了ADRB3基因易感性會造成危險程度的差異(Kuo et al. J Allergy Clin Immunol 2014)。這些研究清楚呈現氣喘乃先天與後天因素共同影響的結果,藉由多種生物資訊學分析技術,研究團隊證實了空氣污染物與遺傳因素交互作用的存在,在預防醫學的觀點上,更證明了環境因素確實會因為個體不同的基因易感性,在致病危險性上有所差異,這也提供未來基因或藥物治療一個可能的趨勢及方向,進而能夠達到有效預防治療氣喘的目標。
  3. 氣喘的基因體醫學及精準化醫療研究
    在TCCAS生物資料庫中,研究團隊利用12個重要氣喘臨床測量的參數,進行集群分析等生物資訊技術,成功找出neutrophil-predominant 氣喘次表現型,並發現與類固醇的相關基因表達有密切關聯,最後利用臨床資料庫進一步分析,也證實吸入性類固醇治療無效,與neutrophil-predominant 次表現型有顯著相關(Su et al. Allergy 2018),研究團隊接續利用2000多個基因表達參數再次進行集群分析,同樣也發現neutrophil-predominant 氣喘次表現型,我們並且在獨立族群中證實,CD8+ T cells 的基因表現,與氣喘的治療無效有相關(Yeh et al. Clin Exp Allergy 2018)。

    在後基因體時代,因為亞洲族群的獨特性,李醫師與多位亞洲學者共同成立了Asian Consortium of Asthma Genomics,藉由資料共享的平台,研究團隊找到的基因標記可以順利在其他cohorts 中得到驗證。接續的研究方向,將針對氣喘兒童周邊血液嗜中性白血球進行Next-generation Sequencing,我們目前已經更改TCCAS收案方式為前瞻性的吸入性類固醇試驗,並且建立了多種嗜中性白血球的功能性分析平台,預計將先前在周邊血液嗜中性白血球上的發現,應用到臨床使用上,在氣喘治療前先初步篩選病患,並利用臨床試驗的方法,評估有篩檢組/一般治療組的長期氣喘治療效果、以及類固醇使用的相關副作用,達到精準化醫療的目的。
總結:
李醫師將持續關注兒童氣喘,建立完整環境、發育、臨床、基因體的資料,以便結合跨領域的資料庫,並學習多種臨床免疫平台及資料分析方法,致力尋找氣喘的致病因子、以及有效的篩檢治療方式。李醫師曾獲得台灣環境職業醫學會年輕醫師獎(2008)、科技部吳大猷先生紀念獎(2014)、李天德醫藥科技獎(2015)、科技部大專學生參與專題研究計畫研究創作獎(2010、2017)、國家衛生研究院「整合性醫藥衛生科技研究計畫」經費補助二次。

截止日期

附件
建立日期 2018/11/9 上午 10:20,建立者: 林彥君
上次修改日期 2018/11/9 上午 10:20,修改者: 林彥君