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研究成果
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發布日期

2016-11-30T16:00:00Z

類別

本院傑出研究獎

標題

2016 研究傑出獎 - 高淑芬醫師

本文

高淑芬醫師長年深入研究過去在國內未被重視、好發於兒童期且具長期神經認知及社會生活功能障礙的二大神經發展性疾患:注意力不足過動症(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD)及自閉症類疾患 (Autism Spectrum Disorders, ASD),親自建立國內唯一且國際少有的涵蓋環境、發展、臨床、神經心理學及基因學之大型ADHD及ASD家族資料庫。近五年來重要研究貢獻在於創新主題的神經精神藥物研究,建立多種國際認可中文版工具,將兒童青少年精神醫學研究領域由臨床延伸到神經心理/影像/生理及基因學,並建立三種自閉症基因剔除小鼠。2011年以來發表超過120篇國際論文,重要結果簡述如下:

(1) 精神藥物病學研究發現:
Methylphenidate和Atomoxetine不僅可以改善兒童、青少年、成人ADHD患者的臨床症狀、學業表現、社會功能、生活品質及社交能力,而且多種神經認知功能(專注力、執行功能、視覺記憶、個體反應時間的變異性)以及腦造影測量的腦活性也有所改變,這些改變和臨床與神經心理學變化呈正相關,而且兩種藥物造成的神經認知/腦功能變化略有不同。另外也發現急性使用抗鬱劑或不同的抗精神病藥物接受器類型可能和腦血管中風的風險相關,長期使用抗鬱劑、抗精神藥物與患第二型糖尿病及糖尿病的併發症或預後有關。

(2) ADHD的神經心理、影像、藥物、基因學研究
高醫師發現ADHD患者在專注力、工作記憶、計畫能力、問題解決能力、認知彈性、視覺記憶及時間的知覺有明顯障礙,而且反應時間的個體內變異性高且不穩定。ADHD的健康手足,也較容易出現執行功能(尤其是空間工作記憶)、視覺記憶及持續專注力、時間估算、反應時間變異的缺損,這些被認為是ADHD認知內表現型。進一步發現DAT1基因變異不僅和ADHD注意力不足亞型及不專心症狀有關,也和空間工作記憶缺損有顯著相關;NET基因和ADHD及視覺記憶缺損有關聯性。高醫師的腦造影研究發現ADHD患童在兩側的額葉紋狀體及扣帶迴白質神經纖維束的連結性較差,可以解釋其不專心及反應時間的變異程度和多種執行功能障礙,而和多面向學校功能障礙可以由執行功能和不專心所中介的。另外,以靜息功能磁振造影研究,發現大腦額頂葉控制網絡的連結較差,且此變異與ADHD患童的衝動控制、注意力表現及對立反抗行為相關;在叫色作業功能性磁振造影分析中發現,ADHD患童在前額葉及邊緣系統腦區的活性較高,此腦區活動與抑制控制的神經心理學功能相關;相反的,在頂葉活性較低,此和視覺分析能力有顯著相關。以全腦纖維束自動化分析發現,不僅額葉紋狀體及扣帶迴白質,上縱束及下縱束,弓狀束也和ADHD患童的專注力缺損及執行功能不足有關。

(3) ASD神經認知功能、影像、基因學動物模式研究
高醫師發現ASD患者的專注力、持續注意力、認知抑制功能,多項執行功能較差,亞斯伯格症及典型自閉症患者在某些認知功能表現不同,高功能ASD患童的認知彈性仍有不足,在青春期此差異性不復存在。影像學研究發現ASD患者與語言及社交表現有關的三對聯合神經纖維束失去左側化現象,且部分胼胝體的連結顯著較差;其腦部語意處理運作模式大相逕庭,經由白質連結的變異與代償以補強語意處理功能的缺損;在右側顳頂葉交界與腹側枕顳葉有異常增強的連結,與其社交困難嚴重程度相關;在鏡像神經元的灰質及白質結構的發展軌跡異常,導致整體的結構共變性較為鬆散;右側連結前額葉與頂葉之白質纖維束和社交功能障礙呈顯著相關;其默認模式網路與視覺空間之工作記憶功能缺損的相關;其在社交性神經網絡的上縱束和額葉斜行神經纖維束的完整性較低且和社交互動障礙程度有關;其腦體積之差異度、與大腦主要的7大神經網路的結構性共變、與語意歷程相關的腦神經學因子在不同年齡層的表現明顯不同,顯示分析影像學資料須考慮年齡的調節作用。基因學基因關聯性研究發現SLC25A12、 DLGAP2、FOXP1、GABRB3、腦發育相關基因 (例如,WNT2, EN2)、11q22.3之同型接合子的連續片段等基因變異和自閉症及其語言發展遲緩有關。以基因體套數變異分析,針對特殊基因體位點進行功能性及基因表現型分析,以探討多重的基因體變異對自閉症之影響,例如發現PARK2為自閉症之候選基因,以及位於第22號染色體q11.2之基因拷貝數之差異,可能影響自閉症患者之認知社會功能、與腦部結構變化有關,並建立自閉症的小鼠模式(Dlgap2、Arhgef10、Fbxo23);同時發表臺灣第一個ASD全基因體關聯性分析(GWAS),另率先發表亞洲跨國ASD的GWAS研究,與日本東京大學合作以臺灣樣本,驗證日本GWAS的結果,找出幾個常見的基因變異。

總結:
高醫師將持續建立ADHD及ASD完整的臨床、神經認知、影像、基因的資料,以便結合跨領域的資料庫,並致力尋找此兩者神經發展疾患的致病因子,以及有效的預防、偵測和治療的方式。高醫師曾獲得國立臺灣大學優良教師(2004, 2008)、青杏醫學獎(2007)、國科會傑出研究獎(2012),國立臺灣大學學術研究成果傑出(2013)、臺大醫院優良教材著作獎(2014)、衛生福利部國民健康署2014年優良健康讀物推介計畫推介獎、臺灣醫學會第108屆總會「臺灣醫學會學術演講獎: 研究卓越」(2015)、國家衛生研究院「整合性醫藥衛生科技研究計畫」經費補助三次(2015)、臺大醫院傑出研究獎(2016)。


資料來源:本院公共事務室

截止日期

附件
建立日期 2017/1/13 下午 02:15,建立者: 林彥君
上次修改日期 2017/1/13 下午 02:18,修改者: 林彥君