2021年12月星月演講紀實

(一) 睡眠呼吸中止症的精準醫療

講者：臺大醫院睡眠中心 李佩玲主任

       睡眠障礙是個很重要的疾病，根據2018年研究調查美國約有1,360萬成年人診斷有睡眠障礙，其額外增量的醫療成本約為 949 億美元。美國睡眠醫學會於2021年5月舉行Sleep Disruptor研討會，希望結合醫療、遠距、人工智慧，創新現有睡眠障礙之診治。大綱包括：睡眠週期的特徵、晝夜節律和表型-非藥物和非機械的處置、睡眠呼吸中止症的精準醫療、資料驅動(data driven)的睡眠科學與睡眠科技-臺大醫院睡眠中心榮獲第17屆國家新創獎，以人工智慧打造遠距管理平台(NTUH-RSAMP)為例。

睡眠週期的特徵

睡眠生理

       睡眠一個週期約90分鐘，一個晚上約有4~5個週期，分為快速動眼期(REM)跟非快速動眼期(NREM)。快速動眼期隨睡覺時間週期時間會越長，與人體記憶有關，如夢境學習、整合。特徵是眼外肌與橫膈膜以外的肌肉張力會變差(atonia)，交感神經興奮(sympathetic hyperactivity)，加上對高二氧化碳及缺氧化學敏感度(chemosensitivity)變差，心血管及呼吸疾病易在REM惡化。

       非快速動眼期(NREM)分為四個時期，第一期是淺睡，第二期睡眠較結實的睡眠，第三、四期現已結合為第三期，為深睡期(slow way sleep, SWS)。自覺睡眠夠不夠是深睡期的多寡而定，深睡期是負責身體休息與內分泌激素分泌，如生長激素。以年輕成年人而言，需睡7-9小時，REM約佔20-25%、深睡期約佔15-20%。從小到老的話，兒童深睡期相對較多，老年需要睡眠的時間約6-8小時，但睡眠會較淺。

睡眠的功能：記憶

       睡眠和記憶是有相關的，深睡期(SWS)和動眼期(REM)與記憶有關係，記憶有兩種，如記得一首詩的賞析是與深睡期的記憶較有關。之前會騎踏車，約三個月沒騎，卻仍記得如何騎，和REM有關係。

       近期發現REM與認知功能，特別是語言功能有關。我們的研究中顯示唐氏症兒的語言功能與REM比率是有關係的，即使在控制呼吸中止症變數，關聯仍舊存在(Mednick S Nat Neurosci, 2003; Rauchs G. J Sleep Res, 2005; Casey SJ Neuropsychology, 2016; Spano G. Proc Natl Acad Sci, 2018; Lee NC Journal Formosa Medical Asociation, 2020)。

       不同年紀需要的睡眠不一樣，像嬰兒時期到學齡期兒童，其需要睡眠的時間均不一樣(兒童的定義，一般是18歲以下，尤其是13歲以下)。成人需要的睡眠推薦是7-9小時。65歲以上是7-8小時。一般會建議病人睡眠時數如下圖深藍色(圖1)。

圖1、表深藍色為推薦睡眠的時數

如何測量睡眠

       分主觀(Subjective)與客觀(Objective)，主觀部分最常用的是睡眠日誌(sleep log)；客觀部分如1)睡眠多項生理檢查(polysomnography, PSG)需要到醫院睡一晚、2)腕動錶(Actiwatch)長期監測至少7天，一般會紀錄14天。

       睡眠日誌：臺大醫院睡眠中心使用線上版的睡眠日誌，分兩個部分，第一部分是早上填寫前晚，其中參數包括：就寢時間(躺上床的時間)、嘗試入睡時間、睡著所需的時間、醒來的次數、總計醒來的時間、起床時間、自覺睡眠品質如何。特別強調一般計算入睡的時間有多久，是從嘗試入睡的那一刻開始，如病人11點躺床，前面1個小時是滑手機，12點才嘗試入睡，則睡著所需的時間即從12點才開算。

       第二部分是睡前填寫當天，指當天狀況有哪些? 包括是否喝酒、飲咖啡因飲料、使用幫助睡眠藥物，本院多加運動和照光，以利用運動和照光線來改善病人的睡眠。測量的參數如：躺在床上的時間Time in bed (TIB)、要嘗試入睡的那一瞬間才開始說多久睡著(Time to try to fall asleep)、入睡的時間Latency of sleep onset (LSO)、睡了之後再醒來要花多久的時間才睡著Wake after sleep onset (WASO)、睡眠時數、睡眠品質(自覺睡起來的感覺如何，1-5分，越高分表是睡得品質越好)、睡眠效率(自己報告睡眠時數除以躺床的時間)等。

腕動錶(Actiwatch)

        腕動錶(Actiwatch)，客觀監測，利用三軸加速器(accelerator)偵測使用者活動，黑色是指動的比較多，亦為醒的時候；淡綠色是自己報告睡眠的時間，深綠色是測量睡眠的時間，淺綠色和深綠色越吻合，表示睡眠效率越好。光線的部分，腕動錶會監測睡覺時的光線或手機的藍光及各種波長皆可紀錄(圖2)。

圖2、腕動錶與監測紀錄

睡眠多項生理檢查(polysomnography, PSG)

       在睡眠中心使用的睡眠多項生理檢查，有6條腦波檢查(Electroencephalogram, EEG)，2條眼動電波(electrooculography, EOG)，肌電圖檢查(Electromyography, EMG)。另外，睡眠多項生理檢查可加上錄影(video polysomnography)，除了腦波及呼吸事件，可同步看到受檢者的動作(圖3)。

圖3、睡眠多項生理檢查(polysomnography, PSG)

晝夜節律

晝夜節律(circadian rhythm)與時型(chronotype)

       晝夜節律(C: circadian rhythm)，指醒來的時候、身體最興旺的時候，也是晝夜節律興旺的時候。隨著醒的時間越長，晝夜節律往下降，此時睡眠趨力(S: sleep driving)越增加，若此時去就寢是正常的。若因觀看手機、準備考試而延遲睡眠，會造成晝夜節律與睡眠行為不會同向(Borbély Hum Neurobiol, 1982) ，如圖。

       如何測量晝夜節律，生化監測指標包括Melatonin、Cortisol、Thyroid stimulating hormone、Core temperature、Urine output、Intrinsic clock等。Melatonin即褪黑激素，光線會抑制褪黑激素，當晚上睡覺時因光線降低，褪黑激素會上升。核心體溫(core temperature)當要入睡時，身體體溫會下降2-3度，當起床時體溫會越來越高，REM時控溫能力較差易受外界溫度影響。夏天時可以利用冷氣舒眠功能，睡前1小時先開冷氣，讓身體先降溫，入睡會較快，半夜會控制室溫，不會因體溫降低而冷醒。生理週期是比24小時多，非24小時整，有往後延的趨勢，故晚睡很容易，若突然要早起是較困難的。睡眠行為和生理週期行為是一致的話則為Entrainment，相反則為detrainment，後者會有許多身體上的問題，如血糖、代謝及心血管的問題。

       有以上的知識後，可利用其來調整我們的生理週期。

光線對睡眠和晝夜節律的影響

       眼睛的cone 和rod是成像系統，非成像系統是感光細胞，即ipRGC (M1-5) 感光細胞，含量雖少，尤其對藍光(波長460-480 nm)具有高度敏感性。光線會調節生理週期，對睡眠、警覺及心情均會影響，故冬天光較少會使心情較低落，若室內使用藍光或富含藍光的白光會使心情較佳(LeGates TA. Nature, 2014)。

環境對睡眠類型的影響：飲食和運動

       除光線外，影響生理週期的有溫度、運動、飲食，若在早晨運動，生理週期會提早，最少要在睡前2小時結束運動以免太晚運動，睡眠相位會延後；酒精代謝後會讓深睡期減少，醒來更疲累；相位影響，如典型相位(typical phase)為12點睡，8點起床；若是晚上7-8點睡，半夜2-3點起床為相位提前(advanced phase)，年長者多有此現象；若像年輕人到半夜2-3點睡覺，隔天8點上課爬不起來是相位延遲(delayed phase)的例子(Gerhart-Hines Endocrine Review, 2015)。

好眠處：以光照調節理時鐘

1. 睡覺時要控制臥室中的光線，避免室內光度太亮，如第二天早上醒來精神不佳可於睡前將窗簾及百葉窗打開，讓陽光喚醒生理時鐘。
2. 夜班工作者在早上回家時可戴太陽眼鏡以避免早晨照光對於白天睡眠的負面影響，並於入睡時保持室內昏暗。
3. 工作情境的光線要充足。
4. 睡眠相位延遲者：早上照光，65歲以下照光 45分鐘；65歲以上照光 60分鐘。
5. 睡眠相位前移者：早上避光，習慣早上運動的人，可以戴太陽眼鏡避光；下午4-5點照光。

睡眠呼吸中止症的精準醫療

睡眠呼吸中止症

       阻塞型睡眠呼吸中止症(Obstructive Sleep Apnea, OSA)是常見的疾病，其盛行率約9-38%，病人平時呼吸道通暢，睡著時因呼吸道組織蹋陷導致間斷性的睡眠呼吸中止。臨床症狀非常多樣化，包括打鼾、嗜睡、注意力不集中、夜尿、高血壓。影響範圍很廣，包括心血管疾病、神經認知及代謝異常的問題。

       以往睡眠呼吸中止症是分輕中重，現在是將病人分類，因一樣是睡眠呼吸中止，病人嚴重指數是相同，但臨床表型(phenotype)卻不一樣。如睡眠障礙(disruption)、無症狀但有共病、無法解釋的過度嗜睡(excessive daytime sleepiness, EDS)等，同樣指數卻有不同表型的時候要依症狀治療。

       阻塞型睡眠呼吸中止症病人約有1/3為上呼吸道解剖結構或軟組織結構異常問題造成，如舌頭肥大、下顎後縮；約有2/3為生理性問題，如上呼吸道塌陷度(Pcrit)、換氣過頭(Loop gain)、醒睡閾值(Arousal threshold)及括約肌的反射反應(reflex response of dilator muscle)等(Chi L. Sleep, 2014; Kim AM. Sleep, 2014; Carberry JC. Chest, 2018; Eckert DJ. Am J Respir Crit Care Med, 2014)。

OSA診斷

       診斷包括睡眠多項生理檢查(polysomnography, PSG)，評估睡眠分級、呼吸紊亂指數(apnea-hypopnea index, AHI)、缺氧的程度，簡易型居家睡眠多項功能檢查(Home sleep apnea testing, HSAT)，此為診斷睡眠呼吸中止症之評估工具，無法診斷其他睡眠障礙，以上檢查是需要較高成本且有限制，所以有個好的篩檢是很重要的。目前最常使用的量表為STOP-Bang，評估病人是否為高度OSA，其缺點為敏感度94%、特異度34%，造成偽陽性高(Chung F. Chest, 2016; Huang WC & Lee PL SLEEP, 2020; Shu CC. PLSONE, 2013; Duarte RLM J Clin Sleep Med, 2018)。

睡眠呼吸中止症治療

       睡眠呼吸中止症的治療首要是持續性呼吸道正壓治療(continuous positive airway pressure, CPAP)，約46-53%病人可配合每晚平均使用4小時CPAP，然而在大型研究顯示CPAP無法降低心血管疾病(major adverse cardiac and cerebrovascular events, MACCES)風險。若是使用口內裝置(tongue-backing mandibular advancement device, T-MAD) ，其反應約有48-64%。另外有手術治療，或是舌下神經刺激(Hypoglossal nerve stimulation, HGNS)。如選擇適合且有效的治療，須依病人而定，包括減重、運動、足夠的睡眠，避免酒精、鎮定劑、安眠藥及香煙。另外，新治療方式有Somnera、Bongo Rx、ULTepap、Inap、eXciteOSA等(Carberry JC. Chest, 2018; Labarca G. Sleep Medicine Reviews, 2020;Chiang A. Montag, 2021)。

根據睡眠多項生理檢查表型進行個別化管理

       個案為睡眠醒來次數頻繁，缺氧比例很厲害、呼吸停止次數很多且肥胖，此類病人使用CPAP是首選，特別是嗜睡，呼吸器的效果會比其他治療來的穩定。若個案打鼾較少、缺氧情形少、呼吸中止次數少、嗜睡少，此病人可考慮T-MAD或其他的治療或加上藥物。

       舉例個案為35歲男性，覺得怎麼睡睡眠品質都不好，共病有氣喘、強迫症、癲癇、呼吸中止症等。症狀包括多夢、注意力及記憶力減退、打呼、睡眠中呼吸困難等。平均晚上約清醒2次，睡眠時間為5:30 AM至1:30 PM、3-6 PM，為了此問題做多次PSG，其中有3次如下：

• 2017/5: total sleep time (TST): 208min, sleep efficiency (SE): 54.5%, AHI 46.2/h
• 2019/10: TST 223min, SE: 58, AHI 15.6/h
• 2020/6: TST 122.5min, SE 52.8%, AHI 53.4/h

看到此類病人，我們可以做哪些？

       睡眠日誌是必須的。PSG檢查觀察完整的睡眠時間，但只有在院觀察一天，故Actiwatch是個好辦法，可以連續監測幾天睡眠狀況。最可能的診斷如延遲睡眠型態症候群(Delayed sleep phase syndrome)、阻塞型睡眠呼吸中止症(Obstructive Sleep Apnea, OSA)、情感疾病。此外，建議2-3天將就寢時間往前移30分鐘，早晨睡起照光及運動45分鐘，限制小睡30分鐘內及預定就寢前6小時不喝含咖啡因飲料。

       因病人多，為更精準有效的評估及診斷治療，結合OSA的生理訊號，如生理檢查、抽血及基因檢查、行為與心理評估等，將上述等數據結合人工智慧(Artificial Intelligence, AI)，以更精準地診斷及選擇符合病人的OSA治療(Goldstein C. A. Journal of Clinical Sleep Medicine, 2020)。

結合數據驅動的睡眠科學與睡眠技術革命

以人工智慧打造遠距管理平台(NTUH-RSAMP)

       本院睡眠中心與臺灣大學、聯發科技及克里夫蘭大學醫學中心合作，於2020年榮獲第17屆國家新創獎。主題為睡眠呼吸中止症的精準醫療：以人工智慧打造遠距管理平台(NTUH-RSAMP)，旨在提供呼吸中止症的全方位照護，涵括評估、診斷、治療、監測、及衛教，幫助非睡眠專科醫師診治睡眠呼吸中止症。此平台為國內第一個為非睡眠專科醫師打造的整合性平台，提供睡眠呼吸中止症全面照護。其流程包括：

1. 評估：RedCap based線上評估
   特別強調非依賴睡眠儀器報告而診斷，一定要有完整的睡眠評估，包括睡眠史、睡眠習慣、危險因子、症狀、顱顏特徵、功能障礙、併發症及合併其他睡眠疾病。當病人到本院就醫前需填寫線上問卷及睡眠日誌。
2. 篩檢：OSA機率預測與SVM model 2-6特徵
   藉由睡眠多項生理檢查(PSG)確認呼吸紊亂指數(AHI)以判斷OSA嚴重度。常規的收集身體量測資料的32個特徵，針對AHI 15/h優點是具有不錯敏感性75.2%，有更好的特異度(68.7%)，相較於STOP-Bang偽陽性低(Huang WC & Lee PL. SLEEP, 2020)。
3. 診斷：經由單一的EEG通道進行自動睡眠分期(ASSS)，大幅降低實現成本。且加上低功率運行，可以長時間紀錄(Lee PL. J Clinical Sleep Med, 2019; Chang SY IEEE Transactions on Circuits and Systems I: Regular Papers, 2019)。
4. 偵測：基於光體積描述儀信號(PPG)之智能穿戴裝置檢測睡眠品質，利用使用者生理時鐘差異指數，推估可能引發疾病的危險因子。
5. 治療：雲端偵測CPAP順應性可達八成左右。
6. 臨床價值：NTUH-RSAMP提供OSA全方位照護。

       應用價值與效益包括：OSA 機率預測，協助非睡專醫師在看診時自動警示OSA可能性。ASSS結合HAST由病人自行黏貼，突破睡眠居家檢查極限。長期追蹤中對於CPAP順應性不佳或療效不佳者，經系統自動化識別後，主動介入予與強力衛教。以穿戴式裝置於居家長時間監測節律週期，睡眠週期與AHI。以基層醫療為主加以睡眠中心遠端支援，落實整合照護制度，以減少病人流動(圖5)。

圖5、睡眠呼吸中止症的精準醫療：以人工智慧打造遠距管理平台

總結：如何達到睡眠呼吸中止症的精準醫療，分三個層面，第一是評估與診斷，特別是評估，一定要問睡眠史。第二要分類表型，包括睡眠障礙、無症狀但有共病、無法解釋的過度嗜睡等。最後是個人化的治療，可以藉由大數據結合人工智慧，更精準地診斷及選擇符合OSA病人的治療。