二、核子醫學與正子掃描
     要瞭解正子斷層掃描 (PET scan; Positron Emission Tomogram scan) 得先從核子醫學 (Nuclear Medicine) 談起。所謂核子醫學是利用放射性同位素 (radio-isotopes) 及其製劑 (radiopharmaceuticals) 進行人類疾病診斷、治療以及研究的一門專科。最常見到的例子便是放射性碘-131的使用。早自1942年開始，醫學上便利用病患對於放射性碘-131之攝取能力作為甲狀腺功能是否異常的診斷工具。同時，也利用放射性碘-131作甲狀腺癌症的治療(1)。1940年代末期，核醫掃描儀問世之後，利用碘-131在甲狀腺分佈所呈現的圖像，應用於許多甲狀腺疾病之診斷，至今仍在使用。在這些過程當中，共同的步驟是將碘-131給予病患口服，用於診斷的，所需藥量較少；用於治療的，所需藥量較多。
     
1. 從碘到 NaI symporter
     一旦口服這種所謂「原子茶」 (“atomic cocktail”) 之後，下一個關鍵的步驟就是碘-131的吸收並分佈至甲狀腺細胞。進到甲狀腺細胞內的碘-131藉著放射性的衰變 (decay) 釋放出伽瑪射線（γ-ray），透過人體可用來進行造影診斷；釋放出貝他射線（β-ray）可用來進行放射治療。其中碘原子進入甲狀腺細胞之過程是透過現今大家所熟知的 Na+/I- symporter (NIS) 來進行。這個位在甲狀腺細胞膜的NaI symporter主宰著碘，不論是具放射性的碘-131或非放射性的碘，進入甲狀腺細胞的關鍵步驟，這是學者在1996年證實的(2, 3)。
     利用放射性碘-131作為一個具有放射性的探針 (radioactive probe) 可以檢視某一組織的細胞表面是否有 NaI symporter 的存在，同時，透過造影的方法可以監視到底有多少放射性碘-131進入組織、停留多久，等，間接的也了解了 NaI symporter 的功能。這就是今日分子醫學或分子造影的一個最基本也是最實用的例子，真是歷久彌新。
     在這個分子造影體系 (molecular imaging system) 裡，甲狀腺機能亢進症與甲狀腺癌細胞膜上的 NaI symporter 就是所謂的分子標靶 (molecular target)；碘可透過細胞膜上的標靶吸收，也就是所謂的 ligand (molecular probe)；核醫使用的掃描機 (scintillation scanner/camera) 就是分子造影儀。至於需要人工合成的造影劑或分子造影探針 (imaging probes or molecular imaging probes) 就是具放射性的碘-131。只不過在這個體系當中造影劑與 ligand 恰好是同一種化學物質，不需另行製作，這個巧合是核醫造影的優勢。由此觀之，分子造影並非始於今日，核醫學界從1940年代利用放射性碘-131進行甲狀腺疾病（甲狀腺機能亢進症、甲狀腺癌）診斷與治療的時代起即已進入分子醫學、分子造影甚至分子治療 (molecular therapy) 的領域了，只不過當時是知其然而不知所以然。
     
2. 從 NaI symporter 到 Glut-1 transporter
     甲狀腺癌之所以能利用放射性碘-131作治療是根據甲狀腺癌細胞表面的 NaI symporter 可以吸收放射性碘-131，而一旦放射性碘-131進入癌症細胞後所釋放出之貝他粒子便可用於殺死癌病細胞，這很類似近年來常聽到的自殺基因治療 (suicide gene therapy)的治病機制。分化良好的甲狀腺癌細胞之基因具有控制細胞膜表現 NaI symporter 的能力才能吸收放射性碘-131，反而將自己殺死。反之，分化較差，惡性度較大的甲狀腺癌細胞則因缺乏 NaI symporter 的基因，無法合成 NaI symporter 致使癌細胞膜上缺乏 NaI symporter，以致放射性碘-131無從進入甲狀腺癌細胞，逃過一劫，臨床上也無法利用碘-131造影追蹤這種惡性癌症組織病變之轉移。相反的，這類惡性度高的癌細胞往往在其細胞表面有另一種分子—葡萄糖轉運體 (glucose transporter-1; Glut-1) 大量增加的趨勢，如此促使癌細胞對葡萄糖吸收的量增加，再加上癌細胞內部己糖激酵素 (hexokinase) 的數量與活性增加促使甲狀腺癌組織內的葡萄糖代謝量遽增 (Fig. 1.)。今日核子醫學利用放射性同位素氟-18標記的去氧葡萄糖 (18F-FDG; fluorodeoxyglucose) 被癌症細胞大量吸收並經部份代謝後滯留於癌細胞內的特性發展了一項極為有用的去氧葡萄糖正子斷層掃描(18F-FDG PET scan)，並且在九種癌症的診斷、追蹤上得到最好的佐證，普受歡迎大放異彩(4)。這也是核子醫學在分子造影應用另一個著名的例子。
     
3. 從核子醫學進入正子掃描
     其實這裡所說的正子斷層掃描與前面所說的碘-131掃描，兩者的基本原理是十分類似的。在這個分子造影體系裡，18F-FDG可視為一種放射性探針、造影劑，經靜脈注射後，分佈到惡性度較大的甲狀腺癌細胞處，與細胞膜上的 Glut-1 以及細胞內的hexokinase 等標靶分子(molecular targets) 直接反應進行吸收與代謝。如果該癌細胞分化不好，在細胞表面上有大量的 Glut-1 時，18F-FDG 與 glucose一樣會透過 Glut-1進入癌細胞，在那裡經過 hexokinase 的催化代謝，轉變成18F-FDG-6-PO4 即停留在細胞內，提供正子造影所需之訊號。此時，細胞內的18F在經過衰減之後會釋放出正子(positron)。當正子與電子(electron)經物理上的反應（互毀效應，annihilation）後轉換成能量，這種能量以兩條背對背成180度角的伽瑪射線放射出（與碘-131之一條伽瑪射線不同），再利用正子掃描儀 (PET Scanner) 偵測那兩條伽瑪射線，並經複雜的計算與影像重組後得到造影的圖像（Fig.1. 右圖）。在此可以知道，這兩者基本的反應機轉是十分相近的，只不過使用的放射性同位素不同，所經放射性衰變的物理特性不同，所需之造影儀器不同而已，可說具異曲同工之妙。PET Scanner自1974年發明以來，經過多年的改進，解析度不斷提升，還能提供量化資料；18F-FDG在1978年首次成功合成以來也經多方研究與應用，兩者互相結合，今日已成為醫界在癌症診斷、分期與追蹤上的一大利器。
     當然，18F-FDG並非只能利用其葡萄糖代謝增加的特性來診斷癌症，事實上，早期18F-FDG 主要用於腦對於各種刺激之反應研究，可以顯像在各不同的大腦感覺皮質上。今日在臨床上也應用於阿茲海默症 (Alzheimer’s disease; AD)與癲癇(epilepsy)之診斷，正子掃描比傳統檢查可提早2.5年偵出AD，可在AD症狀出現前5年就偵測出來(5)。另外，在心臟缺血性疾病(myocardial viability) 之診斷也益趨重要。易言之，只要任何器官、組織、細胞發生葡萄糖轉運體上的異常或 hexokinase 之異常（不論是增加或減少），皆可藉著 18F-FDG PET Scan 作功能造影或所謂分子造影達到影像診斷的目的。
     事實上，體內的腦細胞、癌症細胞、心肌細胞、炎症細胞內還有許許多多其他的化學反應在進行，18F-FDG所顯現的只不過是冰山一角。例如：大腦基底核之紋狀體可以將L-DOPA經aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC) 代謝後變成dopamine而聚積在細胞內，利用正子掃描儀配合18F-FDOPA的造影可以觀察病患腦部基底核是否有足夠的細胞代謝18F-FDOPA由而建立對於巴金森氏病 (Parkinson’s disease) 之診斷。在此，18F-FDOPA即是使用的放射性探針，細胞內的AADC即是所探討的分子標靶，這又是正子掃描用於分子造影的另一例證(Fig. 2.)。
     再如癌症細胞會有大量的細胞分裂，而細胞分裂的過程會吸收、使用大量的核酸、核?酸，因此，可以利用18F標記的FLT (Fluoro-thymidine) 也就是透過惡性腫瘤細胞的增生這個特性來探討、追蹤癌症細胞是否有殘餘或轉移。當然，除此之外，在腦、心臟、癌症細胞裡還有各式各樣的化學物質經由基因透過? (enzyme)、接受體 (receptors)、轉運體 (transporters)、細胞凋亡 (apoptosis) 等生物上微細的生化物質進行很多很多的化學反應，這在在都可利用我們合成的放射性化學探針來進行正子掃描。正子掃描所使用的放射性同位素包括15O, 13N, 11C, 18F等，這些都是人體日常生理、生化反應當中最普遍的原子（氟用來替代氫）。因此，理論上體內任何一種生化反應皆可找到合適的正子探針作研究。
     然而，由於內含15O, 13N, 11C, 18F等放射性元素的正子掃描製劑其半衰期非常短（從2分鐘到2小時），必須有一迴旋加速器 (cyclotron) 就近生產以便使用，而迴旋加速器又需配備其他相關的製藥、品管設施與放射化學 (radiochemistry) 與放射製藥 (radiopharmacy) 專家的參與，加上正子掃描儀，等，整體設備費用相當昂貴，設置之困難度大，門檻也高。所以，過去多年來一直無法普及。自從1997年美國醫藥保險（HCFA; Health Care Financing Administration 現為CMS; Centers for Medicare and Medicaid Services所取代）開始對18F-FDG正子掃描在癌症、阿茲海默症、癲癇以及心肌存活之診斷給予醫療給付後，整個醫界逐漸增加使用18F-FDG正子掃描，使得迴旋加速器及正子掃描儀不斷普及、降價、改進後才能有今日的局面。即使如此，仍然需要以億計的經費才能建構一個完整的正子中心以符合臨床與研究所需。這也就是為什麼目前國內只有九家醫學中心有迴旋加速器及其相關設備的原因。在此，也要感謝臺大醫院、醫學院及校本部的大力支持才能有今日核醫部正子中心之完整設置。
     正子掃描具有相當多的優點，最大的優點是高靈敏度（所需試劑之量約在picomolar-nanomolar之譜）、高穿透性以及擁有現成許多臨床前 (preclinical) 以及臨床上可以使用的正子造影製劑可以針對特殊的生理、生化，甚至分子的反應過程進行造影。一般而言，正子掃描又額外增加可以定量分析以及比傳統核醫掃描更佳的解析度（大部分臨床使用的PET Scanner解析度在4-8 mm之間，少數可達2-3 mm）等優勢，使它今日已成為一項質與量並重的分子造影利器。近十幾年來更結合電腦斷層掃描組成PET/CT 掃描儀，在臨床上帶來更廣泛的應用效果。