「小芬，好久不見了！妳最近的情形還好嗎？」
我一邊翻著厚厚的舊病歷一邊和眼前熟悉的「老病患」聊天，小芬是個19歲的年輕女生，自從三歲時被診斷出有異位性皮膚炎之後，就長期在我們醫院治療，厚厚的病歷中記錄了她一路走來的辛苦歷程，這幾年來她不只吃了幾千顆的藥、抹了幾萬條的類固醇藥膏了！
小芬害羞的對我說：「朱醫師，不好意思，前年因為上了大學，而就讀的學校在南部，所以比較不方便來看病，再加上這一年多來感覺好像有比較好一些，因此隔了一陣子沒來找您了！」
「沒關係，通常我的病患很久沒來看病，不是因為上班上課不方便，就是表示最近病情有比較改善，如果是第二種原因，我替你們高興都來不及了！不用覺得不好意思。」
小芬接著邊拉起她的褲管邊說：「朱醫師，可是我想要請問你，像我大腿和小腿這些醜醜的條紋看起來好像妊娠紋喔！害我都不敢穿裙子出門了！有沒有什麼方法可以改善呢？」
我低頭一看，果然是長期使用類固醇藥膏所造成的副作用，小芬的皮膚早已萎縮，同時出現許多擴張紋，心中不禁感慨：如果不含類固醇的局部免疫調節劑藥膏能早幾年問世，或許小芬的皮膚就不會變成這樣了！
局部免疫調節劑(topical immunomodulators簡稱TIM) 藥膏可以說是近幾年來皮膚醫學界在藥物治療方面最重要的突破之一了！所謂TIM是指像tacrolimus或pimecrolimus (SDZ ASM 981) 這一類可以抑制T淋巴球細胞的藥膏，由於只針對過敏免疫反應中最重要的T細胞活化進行抑制，而不像類固醇一樣對於所有發炎反應以及其他內分泌或膠原蛋白合成等功能都抑制，因此可以有效治療異位性皮膚炎，又不會造成許多類固醇的副作用。也就是說隨著現代醫學的進步，皮膚科醫師現在有了更新更好的「武器｣來對抗異位性皮膚炎這個難纏的「敵人｣了！
TIM的起源與化學特性
Tacrolimus這個藥物最早是在1984年，由日本研究學者藉由「混合淋巴球反應｣篩選竺波山取得之鏈黴菌 (Streptomyces) 而發現，此種黴菌後來被命名為Streptomyces tsukubaensis，可以產生tacrolimus。Pimecrolimus則是一種ascomycin的衍生物，當初是為了要研發新的抗黴菌藥物，所以從另一種鏈黴菌Streptomyces hygroscopicus var.
Ascomyceticus中篩選出具有抗黴菌能力的藥物，結果發現pimecrolimus不但具有抗黴菌能力，也會抑制「混合淋巴球反應｣。Tacrolimus和pimecrolimus都具有抗黴菌的效果，也都可以 抑制T淋巴球細胞的活化與增生，二者的分子量相當接近，tacrolimus為822.05，pimecrolimus則是810.48，但是pimecrolimus具有較高的親脂性，而我們人體皮膚角質層有很高量的油脂，因此pimecrolimus較容易停留在角質層中，相對而言，就比較不容易經由皮膚吸收至血液中。此外，這二種藥物在目前臨床上所使用的藥膏也有些許的差異性，tacrolimus是0.03%或0.1%的油膏 (ointment)，感覺比較油一些，pimecrolimus則是1%的軟膏 (cream)。
TIM的作用機轉
Tacrolimus與pimecrolimus的作用機轉相似，都是透過與一種macrophilin蛋白結合，這種蛋白又稱FK-506結合蛋白 (FKBP-12)，FKBP-12與tacrolimus或pimecrolimus結合後會抑制calcineurin的活性，進而抑制細胞中轉譯調控因子的活化作用，最後就使得介白素2號 (interleukin-2; IL-2) 的基因表現受到抑制。由於IL-2是整個T淋巴球活化增生反應中最重要的細胞激素，因此抑制了IL-2的表現，就會使得免疫反應受到抑制。此外，這些TIM還可以抑制其他細胞激素如IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、TNF-α的表現，因此對於造成異位性皮膚炎的免疫反應有很強力的抑制效果。
近年來的研究發現：tacrolimus對於異位性皮膚炎的發炎反應具有下列的效果：
1. 抑制表皮中抗原表現細胞(APC)―蘭格罕細胞 (Langerhans cells) 的受體表現，在異位性皮膚炎的表皮中，這些APC的細胞膜表面會表現大量的E型免疫球蛋白受體。
2. 抑制皮膚中的肥大細胞(mast cells) 釋放細胞激素與組織胺 (histamine)，而我們知道組織胺的釋放與皮膚的過敏反應及癢感息息相關。
3. 抑制皮膚的第一型與第四型過敏反應，這二種過敏反應都與異位性皮膚炎的發生和惡化有關。
同樣的，pimecrolimus也已經被證實具有上述第2、3點類似的效果。但是tacrolimus與FKBP結合的能力則要比pimecrolimus大約強三倍。
TIM對於異位性皮膚炎的療效
(A) Tacrolimus藥膏
不論是在日本、美國或歐洲的大型研究中，均顯示tacrolimus藥膏對於中度至重度的異位性皮膚炎有不錯的療效，在使用0.1% tacrolimus藥膏連續治療12週之後，大約有72.7%的成人病患獲得顯著改善，78%的兒童病患顯著改善；若使用0.03% tacrolimus藥膏連續治療12週之後，也有大約61.6%的成人病患獲得顯著改善，72.6%的兒童病患顯著改善。
(B) Pimecrolimus藥膏
大型的研究也顯示：不同濃度的pimecrolimus藥膏在使用三週後都比對照組要有較好的療效，但是要比中等強度的類固醇藥膏療效差一些。長期使用一年的研究則顯示，1% pimecrolimus藥膏的療效大約與弱效或中效類固醇藥膏類似。由於治療觀念的演進，pimecrolimus藥膏較為著重長期使用的安全性與減少類固醇的使用量，在一項臺大醫院也有參與的大型跨國 (28國) 研究計畫中則發現：pimecrolimus藥膏對於輕度至中度異位性皮膚炎的兒童，或是臉部的病灶有特別好的療效，平均可以達到50-60%以上的改善率。也有研究證實pimecrolimus藥膏還具有預防異位性皮膚炎惡化的效果：在大規模的對照研究中，使用pimecrolimus藥膏的病患在半年後與一年後仍有高達61%與51%的人沒有復發；相反地使用傳統治療的對照組在半年後與一年後沒有復發的比例只有34%與28%。因此pimecrolimus藥膏也具有減少使用類固醇的功能。
TIM藥膏的使用方法
我們先前已經提過，異位性皮膚炎的患者平時應常使用潤滑劑(emollients) 潤滑皮膚、預防發炎，並適度使用止癢藥物，在症狀發作初期，例如身體開始出現發癢、脫屑、紅疹時，則要及早使用新一代不含類固醇的TIM藥膏，只要每天早晚各一次輕輕塗抹在患部，便能迅速解除皮膚炎的症狀；若是症狀惡化得很厲害，再短暫使用類固醇藥膏，一但症狀獲得緩解，便迅速回復到不用類固醇的治療方式。
在使用這些不含類固醇的TIM藥膏時，必須注意不要擦太厚，特別是tacrolimus藥膏由於比較油，若是擦太厚時，容易使毛囊阻塞，引起毛囊發炎，擦抹時最好輕輕地順著毛囊生長的方向塗抹二、三下即可。此外，剛洗完澡或洗臉後最好隔三十分鐘之後再擦這些藥膏，否則容易有刺激反應。一般建議的使用方式是早上與晚上各塗抹一次即可，有時醫師會針對角質層較厚的病灶同時併用水楊酸或尿素藥膏，以增加TIM藥膏的吸收。若是病患已經在接受其他全身性免疫抑制療法，特別是紫外線光線治療或口服免疫抑制劑時，由於長期使用後的致癌性還未知，因此最好不要同時併用TIM藥膏。
TIM藥膏的副作用
雖然長期使用TIM藥膏比較不會出現像長期使用類固醇所產生的副作用，例如皮膚萎縮變薄、色素改變 (變黑或變白)、長毛、酒糟反應、微血管擴張、產生許多小血絲、容易瘀青、產生許多如同妊娠紋般的擴張紋 (圖一) 等等，然而TIM藥膏也不是就完全沒有任何副作用，最常見的副作用是塗抹後皮膚感覺熱熱燙燙的，也有人覺得又熱又癢，或是「辣辣的」，在tacrolimus的臨床研究報告中發生率可以高達27-43%，但是多半在1-2週之後會逐漸改善。由於異位性皮膚炎患者最主要的困擾就是癢得不得了，如果擦了一種藥膏會讓病患更癢，基本上實在不是醫生所樂見的事，所以我在開藥之前一定會先講清楚：如果擦藥後實在癢得太厲害，就不要太勉強；如果只有輕微的熱癢感，則可以透過擦一些止癢藥膏來改善，或是用冰毛巾冰敷一陣子。也有患者「久病成良醫」，自己發明一些改善的方法，例如晚上不要擦藥膏、改擦潤滑劑，免得擦完之後睡覺時「臉紅心跳」、渾身發熱，反而睡不著，白天起床時再好好全身擦一遍，頓時精神百倍、渾身「熱力四射」，上班上課都神采奕奕不會打瞌睡，比喝三杯咖啡還有效呢！相對而言，pimecrolimus藥膏就比較溫和，一般來說發生這種副作用的比率大約是6-8%左右。其他需要注意的副作用包括局部刺激反應(紅腫、刺痛)、毛囊炎、皮膚變得很敏感、頭痛、可能會增加病毒感染的機率(有關此點目前尚有爭議，雖然有些研究發現似乎病毒感染率較高，但其實增加的比率都很小，況且也有很多研究證明不會增加)。
此外由於這是一種免疫抑制劑，同樣成分的口服藥已經被用來治療移植手術後的排斥反應，也有人會擔心擦的面積太大或是一直擦下去時間太久時，會不會經由皮膚吸收到體內，造成身體內臟的影響，所幸截至目前為止，不論是tacrolimus或pimecrolimus藥膏都被證明即使是大範圍全身使用、長期使用三個月或一年，絕大部分(98-99%) 的病患血中濃度不會達到口服藥物時的濃度標準，至於少數濃度偏高的病例，則大多數也都還在安全範圍之內。
最後，值得大家注意的是，雖然這二種藥品在上市前所進行的動物毒性測試中均未發現明顯的致癌性與光敏感性，筆者還是要建議使用tacrolimus和pimecrolimus這二種藥膏的病友們儘量避免曬太陽，更不要同時長期接受紫外線光線治療，因為異位性皮膚炎的患者很多是小孩子，將來一輩子要暴露到紫外線 (這是大家都耳熟能詳、最重要的皮膚癌危險因子) 的機會還很多，由於免疫抑制很可能會增加罹患癌症的風險，因此最好少再碰到這些癌症危險因子。
TIM藥膏的比較
許多病友家長或醫師都會問筆者，tacrolimus和pimecrolimus這二種藥膏使用起來究竟有何差別？要如何選擇呢？基本上就皮膚科醫師的使用經驗來說，大致上是tacrolimus的療效要比pimecrolimus來得好一些，tacrolimus可用於中度至重度的異位性皮膚炎，而pimecrolimus只建議使用於輕度至中度的患者；但是擦tacrolimus藥膏會不適應而有發熱搔癢的機會，則要比擦pimecrolimus藥膏要來得高許多。
除此之外，tacrolimus藥膏比較油，許多人會覺得擦起來油油膩膩的，很不舒服，特別是擦在臉上時更是明顯，相對的，pimecrolimus藥膏擦在臉上的質感比較舒服一些，然而從另一方面來說，異位性皮膚炎病患的皮膚往往都很乾燥、需要長期擦保濕的潤滑劑，藥膏比較油對於這一類病人而言反而是一大幫助。
筆者也要提醒大家：截至目前為止，塗抹局部類固醇藥膏仍然是現今治療異位性皮膚炎最有效的方法之一，這些TIM藥膏的藥效大約頂多只有類似中效類固醇左右的效果，因此對於真正嚴重的病人而言，還是短暫擦強效類固醇會比較有效，不要以為只要是新藥就一定有神奇的療效。
其他有關tacrolimus與pimecrolimus藥膏的比較，請參見表一。
結語
新一代的「非類固醇局部免疫調節藥膏｣ 可以有效抑制皮膚的免疫反應，又不會造成像類固醇一樣的副作用。在2003年5月號的英國皮膚醫學雜誌 (BJD)與2004年3月的美國皮膚醫學會雜誌 (JAAD) 中都刊載了異位性皮膚炎的最新治療策略，其中都特別強調隨著時代的進步，現今皮膚科醫學界對於異位性皮膚炎的局部治療，已經不再只有類固醇一種「武器｣，而應採用「多管齊下｣ 的治療方式：平時應使用不含類固醇的保濕潤滑劑潤滑皮膚、預防發炎，並適度使用止癢藥物，在症狀發作初期則要及早使用新一代不含類固醇的TIM藥膏，只要每天早晚各一次輕輕塗抹在患部，便能迅速解除皮膚炎的症狀；若是症狀惡化得很厲害，再短暫使用類固醇藥膏，一但症狀獲得緩解，便迅速回復到不用類固醇的治療方式。相信藉由這種以TIM為基礎的照護，可以在副作用最少的情形下，使異位性皮膚炎獲得最好的控制。
（作者：朱家瑜 醫師）
（公告日期：2004/5/11）