「醫生，我聽人家說異位性皮膚炎和金黃色葡萄球菌感染有關，只要根除金黃色葡萄球菌，我小孩的異位性皮膚炎是不是就可以根治？可不可以請你開治療金黃色葡萄球菌的藥給我的小孩使用？」。
我無奈地笑著說：「其實您的小孩在我們特別門診看這麼久了，針對金黃色葡萄球菌治療的藥，我早就開給您的小孩使用過了!」
「每當您的小孩皮膚炎惡化，同時出現皮膚流湯流水以及金黃色的痂皮時，我都會問最近有無發燒，並建議短暫服用抗生素搭配擦抗生素藥膏，那就是在針對金黃色葡萄球菌感染做治療!通常只要及早處置，病情都可以立刻獲得改善。」
「其實金黃色葡萄球菌和異位性皮膚炎惡化有關，至少在三十年前就已經有皮膚科文獻提出了!」
「近幾年來的新進展主要是從免疫學的角度研究，發現金黃色葡萄球菌所分泌的超級抗原與異位性皮膚炎的發生及惡化有關。」
  大約在西元1890年代，就有一位知名的皮膚科醫師Unna提出皮膚炎可能和皮膚上的微生物有關，當時他將此種微生物命名為Morococcus。隨後在西元1901年，德文的皮膚醫學雜誌首次出現論文探討「金黃色葡萄球菌所分泌的毒素是造成濕疹的一項因素」；到了1940年代，瑞士皮膚科醫師Storck首先發表以實驗方式證實濕疹病人與金黃色葡萄球菌菌落數量、以及對penicillin治療之反應的醫學研究報告 (註1)。Leyden等人在1974年發表異位性皮膚炎病患皮膚上金黃色葡萄球菌菌落數之定量研究，發現金黃色葡萄球菌可以在超過90%的異位性皮膚炎病患病灶處分離出來，即使是在這些病患的外觀正常皮膚處，也有50%以上的檢出率 (註2)；相對地，正常人的皮膚只有5%可以檢測到金黃色葡萄球菌的存在，而且這些菌多半只存在於正常人的鼻子或皮膚皺摺處。從此以後，便有許多人研究金黃色葡萄球菌與異位性皮膚炎的各種相關問題，當然最讓人關心的是：用抗生素治療異位性皮膚炎到底有沒有效？要回答這個問題，我們必須要先了解一下皮膚中原本就有的細菌，以及金黃色葡萄球菌在異位性皮膚炎的發生或惡化中扮演什麼樣的角色？
皮膚的尋常菌
  正常的健康人身上本來就有許多細菌，這些皮膚上的細菌可以再區分為固定存在的「常在菌落」與因接觸外界而短暫出現的「暫時菌落」。其中「常在菌落」包括常見的「凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase-negative Staphylococci)」、Corynebacteria、Micococcae等；而金黃色葡萄球菌並不是皮膚的常在菌落，這些暫時菌落常常是在一些外在因素如封閉、天氣溼熱或內在因素如糖尿病、服用藥物等情形下才會出現。濕氣和封閉都會使皮膚出現金黃色葡萄球菌的機會增加，所以有研究指出，在健康人皮膚只有跨下、腋下或指間區域比較有可能發現金黃色葡萄球菌，但出現的比率其實不高，分別只有12%、9%與6%。除此之外，鼻孔是一般人身上最容易帶有金黃色葡萄球菌的地方，根據統計大約有20%的人鼻孔長期帶有此菌。
金黃色葡萄球菌與異位性皮膚炎的致病機轉
  前面已經提到Leyden等人的研究發現：在異位性皮膚炎的病灶處與非病灶處的金黃色葡萄球菌檢出率不同，除此之外，即使是在菌落數上也有顯著的差異：在急性發炎惡化病灶處的金黃色葡萄球菌菌落密度常常會比非病灶處高上1000倍以上，曾有研究發現：在出現膿痂疹樣(impetiginized) 變化病灶處的菌落數可以高達107CFU/cm2。更重要的是，病灶處的菌落密度與病灶的嚴重度有顯著的相關，皮膚炎的程度越厲害，檢測出金黃色葡萄球菌的比例就越高。
  除此之外，近年來的研究還發現金黃色葡萄球菌所製造的外毒素(exotoxins) 可做為超級抗原 (superantigens)，這些超級抗原可以直接活化T細胞並放大T細胞之反應而不需經過複雜的抗原處理過程，由此可知金黃色葡萄球菌在異位性皮膚炎的角色已經不只是原先的惡化因素了，它可能也是造成異位性皮膚炎的病因之一。實驗也證實：直接將這些超級抗原的萃取物塗抹在正常皮膚上可以引發皮膚的發炎反應，超級抗原也可以提高T細胞之皮膚淋巴球相關抗原 (CLA) 表現量，因而促進了T細胞浸潤到皮膚的過程；這些超級抗原也可以做為過敏原，引發免疫球蛋白E的相關反應，導致肥胖細胞與嗜鹼性白血球的去顆粒作用，這些免疫球蛋白E也與異位性皮膚炎的嚴重度呈現高度的相關性；除此之外超級抗原也和降低類固醇的局部效用有關。事實上，由異位性皮膚炎病患皮膚上分離出來的金黃色葡萄球菌大約有45-60%是會製造超級抗原的菌株，然而值得注意的是，並非所有的研究都可以發現這些菌株出現的比例與異位性皮膚炎臨床嚴重程度之間有顯著的關聯性。
  另一方面，也有學者認為在異位性皮膚炎的病灶處檢測到較多的金黃色葡萄球菌只是皮膚炎惡化的結果而不是原因，最主要是有人發現在這些皮膚炎處使用抗生素治療後金黃色葡萄球菌菌量固然會立刻下降，同時也會伴隨著病情好轉，但如果停用抗生素，菌量會立刻回復到原先治療前的水準，但病情卻不會惡化。一些研究也發現，金黃色葡萄球菌要附著在皮膚上，是透過一些胞外基質(extracellular matrix) 的作用，而異位性皮膚炎惡化時，第二型輔助T細胞反應的細胞激素IL-4也會增加這些胞外基質在表皮的表現，因此金黃色葡萄球菌在病灶惡化時便比較容易附著到表皮上。
怎樣發現異位性皮膚炎病灶處有明顯金黃色葡萄球菌感染？
  一般而言，如果病灶的外觀出現明顯的流湯、流水同時伴有金黃色的結痂，或是皮膚表面出現許多淺淺的小膿疱時，通常就表示皮膚炎的病灶上出現了金黃色葡萄球菌感染的現象，此外耳朵下緣出現龜裂也是一個很常見的表現。病患通常會覺得最近皮膚炎變得更嚴重、皮膚變得較癢、病灶也變得比較湯湯水水的。如果出現上述情形，最好立刻找有經驗的皮膚科醫師看診治療，以免延誤病情。
治療金黃色葡萄球菌與異位性皮膚炎的控制效果
  基本上要探討此一課題，必須從三個層次來思考，第一種情形是針對上述臨床外觀上已經很確定有金黃色葡萄球菌感染的異位性皮膚炎病灶，這種病灶上的金黃色葡萄球菌量可以高達107 CFU/cm2左右，在此種情形下毫無疑問的幾乎所有的皮膚科醫師都會贊成給予病患短暫的口服或注射抗生素治療，以避免皮膚感染繼續惡化，依經驗來說，此時的治療效果往往非常顯著，只要給予7-10日的抗生素治療，病情可以迅速獲得改善。然而很可惜的是截至目前為止，並未有許多大規模、嚴謹的臨床研究證明此療效。1976年Wachs與 Maibach等人報告79例膿痂疹性異位性皮膚炎 (impetiginized atopic dermatitis) 病患單獨使用抗生素、類固醇或併用抗生素與類固醇之比較研究發現：併用抗生素與類固醇的確效果較好，但統計上只比單獨使用抗生素效果顯著，若與單獨使用類固醇比較則無統計上差異(註3)。1977年Leyden與Kligman針對36位嚴重異位性皮膚炎兒童的研究則發現：併用類固醇與抗生素的療效要比單獨使用類固醇來得好。他們同時也發現如果病患對於合併使用類固醇與抗生素有較好的療效，其皮膚上的金黃色葡萄球菌數目往往要比單用類固醇效果就很好的病患來得多(106CFU/cm2比上150000 CFU/cm2) (註4)。
  第二種情形是皮膚炎外觀上並無明顯金黃色葡萄球菌感染的跡象，但皮膚炎本身實在很厲害，常常出現嚴重脫皮、龜裂或淺潰瘍的情形。這種病灶上的金黃色葡萄球菌量大約界於105或106 CFU/cm2左右，雖然也有一些皮膚科醫師會在這樣的病灶上使用抗金黃色葡萄球菌治療，仔細研究卻發現抗生素治療雖可迅速降低病灶中的金黃色葡萄球菌數量，但是真正實際的臨床改善效果卻不是很一致。Lever等人在1988年發表的研究報告顯示：49名無明顯感染症狀之異位性皮膚炎病患，使用mupirocin藥膏與類固醇藥膏同時治療的效果，要比安慰劑加類固醇藥膏的治療效果好得多，日後主張應併用抗生素與類固醇治療的學者多半就是援引此篇知名的報告做為佐證(註5)。然而Ewing等人在1998年發表的研究報告則顯示使用口服flucloxacillin對於未明顯感染的異位性皮膚炎病灶，雖可降低病灶中的菌量，但與臨床病情改善無明顯相關(註6)。
  第三種情形時皮膚炎其實很輕微，也沒有金黃色葡萄球菌感染的跡象，此時病灶上的菌量大約只有102或103 CFU/cm2 左右，這種情形沒有證據證明使用抗生素治療的效果，一般的醫師也不會在這種情形下建議使用抗生素治療。
目前常使用的抗菌治療方法
  (一)、抗生素：目前最常用的抗金黃色葡萄球菌方法莫過於抗生素了，通常在異位性皮膚炎的病患使用抗生素治療的同時，仍會繼續使用原本的局部類固醇藥膏治療，此時抗生素藥物的選擇有二種類別，第一種是系統治療(systemic therapy)，第二種是局部治療 (topical therapy)，二者各有利弊，必須以病患的臨床情形考量後再加以選擇。
1、系統性抗生素治療：包括以口服或靜脈注射的方式給予oxacillin類或第一代頭孢子素 (cephalosporin) 類的抗生素治療7-10日，系統性給藥的好處是藥物能確保到達全身各處皮膚、不會有沒擦到的問題、比較不會有皮膚局部的刺激或過敏反應，但缺點是可能有全身性副作用，輕微的話只是腸胃不適，嚴重者可發生嚴重致死的全身藥物過敏，此外若長期使用也比較容易引起抗藥性，不過短暫使用7-10日一般是不會有此問題的。由先前的說明可知，一般只有在有明顯金黃色葡萄球菌感染現象時才會使用系統性抗生素治療。
2、局部抗生素治療：簡單來說就是用藥膏治療，使用藥膏治療的最大好處就是幾乎不會有全身性的副作用，除此之外也可以在皮膚上直接達到較高的藥物濃度、殺菌的效果比較好一些，然而缺點是如果要全身擦其實蠻費事的，也有可能造成局部的過敏或刺激反應、長期毫無限制的使用比較容易造成細菌的抗藥性出現。這其中最讓皮膚科醫師擔心的是引起接觸性過敏的問題，因為這些病患原本就有皮膚炎，如果使用抗生素藥膏引起接觸性皮膚炎時，外觀上其實很不好判斷，往往只是皮膚炎惡化或感覺治療效果不彰而已，很難和真正的治療無效加以區分，所幸現在使用抗生素藥膏過敏的情形其實很少見。以往常使用的Neomycin藥膏在國外的皮膚科門診研究中大約有2.6至9.0%左右的人皮膚過敏測試呈陽性反應，現在常用的fusidic acid藥膏引起過敏的機會很低，一般大約只有0.3-1%左右 (註7)。在文獻中常用來治療異位性皮膚炎金黃色葡萄球菌感染的藥膏主要是fusidic acid (Fucidin) 藥膏與mupirocin (Bactroban) 藥膏，其中mupirocin藥膏受限於台灣目前健保給付的關係，只限於已經培養證實有MRSA(抗藥性金黃色葡萄球菌) 感染時才能使用，因此目前使用上以fusidic acid藥膏使用較多。
  目前也有一些藥膏是已經混合抗生素與類固醇複合在一起方便病患使用，但是筆者並不是很贊同這種使用方法，因為使用藥膏應該是一種很精密的治療，不應該不分病灶有無感染，全部都擦複合藥膏，如此比較容易產生前述的一些副作用。
  (二)、滅菌劑：既然用太多抗生素容易有抗藥性的問題，因此就有人提議改用一般的滅菌劑如優碘藥水、triclosan、chlorhexidine、過錳酸鉀等等來減少金黃色葡萄球菌的數量，甚至有做成類似肥皂、沐浴乳或殺菌內衣的方式供病患每日使用，可是目前真正科學上很嚴謹的研究還不多，有些研究證明可降低菌量並改善病情，但也有些醫師認為這些產品真正使用起來的濃度太低，根本達不到殺菌的有效濃度，此外也擔心使用這些抗菌劑容易造成刺激反應，反而惡化異位性皮膚炎。
  (三)、其他滅菌有關療法：紫外線治療是目前公認對異位性皮膚炎有效的治療方法之一，除了免疫抑制與抗發炎的效果外，研究也發現UVB與PUVA療法也具有殺菌效果，可以有效降低金黃色葡萄球菌的數量，除此之外，體外實驗也發現UVB與PUVA照射後可減少金黃色葡萄球菌的超級抗原製造量 (註8)。目前最新的治療藥膏tacrolimus也被發現在使用一週後，病患皮膚上的金黃色葡萄球菌會減少，事實上tacrolimus本身並不會抑制細菌的生長，但是卻有研究顯示tacrolimus對於超級抗原刺激的T細胞增生反應具有抑制的作用 (註9)，這一部分值得將來做進一步的研究。
結語
  由以上的分析可知，金黃色葡萄球菌的確在異位性皮膚炎的發生與惡化上扮演了重要的角色，近年來的研究也更加證實了前人的觀察，特別是在與超級抗原有關的免疫機轉上最近有了許多重要的發現。而在治療方面，現在也已經有許多針對金黃色葡萄球菌的治療選擇，我們可以預期的是：隨著醫學的進步，未來的異位性皮膚炎治療，將會更多樣化、以複合式的療法從各方面來改善病情。

（作者：朱家瑜 醫師）
（公告日期：2004/5/9）