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次世代定序遺傳性癌症症候​群基因檢驗​​

家族(遺傳)性症候群相關基因檢驗(Genetic Testing for Hereditary Cancer Syndromes)

 

致病基因    
目前人類已知的遺傳性癌症症候群為數眾多。同一癌症症候群或是同一個基因(的致病性變異),可能生成多種相關癌症,例如BRCA2 基因突變的帶因者,會造成遺傳性乳癌、卵巢癌、胰臟癌與攝護腺癌等;反言之,每一個症候群也可以由多個相關基因造成,因此,對遺傳性癌症,執行多基因檢驗,是合理且較為全面的方式。基因遺傳介紹、諮詢與多基因檢驗的優缺點,詳細內容請先參閱網頁遺傳性癌症的評估與基因檢驗。

 

本分子檢驗根據NCCN guideline建議與其他文獻報告,目前提供67個與遺傳性癌症相關的基因檢驗,以次世代定序的方法一次完成。目前提供檢驗的基因與各個遺傳性癌症症候群的相關性,簡述如下:

  1. 遺傳性乳癌與卵巢癌症候群:
    NCCN guideline:ATM,BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHD1, CHEK2, NBN, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53, Lynch症候群基因(MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM )。
    其他文獻報告:ARL11, BACH1, BAP1, BARD1, BMPR1A, FANCA, FANCC, FANCM, MRE11A, MUTYH, NBN, NBS, RECQL1, RAD50, RAD51, RAD51B, SLX4, SMARCA4, XRCC2
  2. 遺傳性胰臟癌:ATM, BRCA1, BRCA2, EPICAM, MLH, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, CDKN2A, STK11, PRSS1
  3. 遺傳性胃癌症:CDH1, ATM, BRCA2, CTNNA1, MSR1, PALB2, SDHB, STK11, PRSS1
  4. 遺傳性大腸癌症:
  • Familial adenomatous polyposis : APC
  • Juvenile polyposis syndrome:BMPR1ASMAD4
  • ​Lynch syndrome:MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM
  • MUTYH-associated polyposis:MUTYH (biallelic mutations 與monoallelic mutation的罹癌風險值不同)
  • Polymerase proofreading-associated polyposis:POLD1, POLE
  1. 其他基因(與症候群):ATM, PTEN(Cowden syndrome), STK11(Peutz-Jeghers syndrome),  CHEK2
  2. 黑色素細胞瘤:BRCA2, PTEN, TP53, CDKN2A, CDK4, NBN
  3. 其他與罹癌相關症候群或是基因,主要提供有 Fanconi anemia 與Hereditary photodermatoses檢驗:
  • Fanconi anemia:FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (BRCA2 ), FANCD2, FANCE , FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ (BRIP1), FANCL, FANCM, FANCN (PALB2 ), FANCO (RAD51C), FANCP (SLX4
  • Hereditary photodermatoses相關:
    • Xeroderma pigmentosum: XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG
    • Human RecQ-like DNA helicases : RECQL1, RECQL2 (WRN, Werner syndrome), RECQL3  (BLM, Bloom syndrome), RECQL4 (RTS, Rothmund–Thomson syndrome), RECQL5

上述各個基因與症候群的罹癌風險並不相同,建議與您的專科醫師詳細討論。

 

盛行率
遺傳性癌症,僅占所有癌症病患中的一小部分,在人群中,各個基因發生致病性變異的比例並不相同。
舉較為常見的遺傳性乳癌與大腸癌說明。遺傳性乳癌佔所有乳癌病人約5-10%左右,2012年The Cancer Genome Atlas Network發表的報告顯示,503位未經挑選的乳癌患者,有47位可以檢驗出帶有遺傳性乳癌的基因,約9.3%(Nature 2012 Oct 4;490(7418):61-70)。遺傳性大腸癌中,Lynch syndrome過去研究顯示約占所有大腸癌患者的2-3%左右(Gastroenterology 2015;149:777–782)。

適合檢驗族群 
一般來說,遺傳性癌症病人,通常有家族癌症病史(父系與母系遺傳皆須考慮,分別計算;家族癌症病史未必是相同癌症),或是癌發年紀與該癌症的平均好發年紀相比較,會有較年輕的趨勢,但是各個遺傳性癌症的症候群特徵並不相同。在執行基因檢驗之前,建議應先做遺傳諮詢(genetic counseling),了解是否屬於適合檢驗的族群。臺大醫院有提供遺傳諮詢門診,可供諮詢確認自己是否屬於該族群。

 

舉例遺傳性乳癌與遺傳性大腸癌的Lynch syndrome為例子
針對遺傳性乳癌,具有下述特徵時,NCCN Guidelines:Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 2. 2017建議接受遺傳諮詢是否有遺傳性乳癌與卵巢癌的可能性:(1)已知帶有基因變異者(2)個人或是家族有卵巢癌者(3)個人或是家族有雙側乳癌者(4)早發性乳癌(一般是指小於或是等於40歲)(5)三陰性乳癌且年紀小於60歲(6)家族史中,有另一位血親具有小於50歲發病的乳癌,或是至少有另外兩位乳癌患者(不限年紀)(7)家族史中有胰臟癌者(8)家族史中有男性乳癌(9)非上述癌症,家族中(含病人本身),有三位癌症患者或是三種癌症的患者,例如腸胃道癌症,子宮內膜癌,男性攝護腺癌、血癌、肉瘤等;以上皆被建議接受遺傳乳癌與卵巢癌症候群的諮詢與考慮基因檢驗。


Lynch syndrome過去有Bethesda Guidelines、Amsterdam I criteria、Amsterdam II criteria。目前改版的Bethesda準則建議(1)小於50歲的大腸直腸癌,(2)同時或不同時發生2個以上之大腸癌或Lynch症候群相關癌症,(3)小於60歲的大腸直腸癌且癌組織有微星體不穩定型病理變化(MSI-High),(4)大腸直腸癌患者,一等親有一位以上在50歲前有大腸癌或Lynch症候群相關癌症,(5)大腸直腸癌患者,其一等親或二等親至少有2位患有大腸直腸癌患者或Lynch症候群的相關癌症。具有上述特徵者,應該考慮Lynch syndrome的基因檢驗。

 

遺傳模式
大多數基因是自體顯性遺傳,但是因各個基因不同。
 

檢驗方法
以次世代定序技術分析上述基因上所有的exon,是否發生突變或缺失。檢測出的變異位點再經傳統定序方法(Sanger Sequencing)確認。

 

檢體需求2支3毫升紫頭採血管。
 

報告時程次世代定序檢測到傳統定序方法確認,約需6個禮拜。

 

檢驗侷限性 
由於基因眾多,龐大且複雜,本檢驗方法僅檢驗基因表現子(exon)的部分。
定序分析之後,如果沒找到變異點,可能是因為其他基因(cancer susceptibility gene)、或是非遺傳因素所造成的疾病。
依衛生署規定,目前所有分子遺傳診斷皆屬研究性質,本檢驗結果僅供醫療專業人員作為臨床參考之用,並需配合其他相關臨床資料進行最佳綜合判斷。

 

​更多資訊
衛生福利部國民健康署(非臺大醫院網域)