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遺傳與基因篩檢
胡務亮醫師
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 基因


人的生命起始於細胞核,細胞核中的遺傳物質存在於染色體中。如果用電子顯微鏡把染色體放大,就可看到我們的基因是纏繞在上面的,然而不是所有的基因都有作用,有一些是有作用的且呈一段段的片段存在。組成基因的DNA是簡單的分子,但這些密碼會形成很複雜且在身體中發揮功能的蛋白質,從DNA會變成RNARNA再經過剪接,變成最後可表現蛋白質的RNA,蛋白質可能還要經過一些處理,才會變成有用的東西。整個過程中,任何程序如果出錯,就會產生疾病,譬如有些基因產生缺損,造成蛋白質序列改變,進而其功能產生變化。因此基因的重要性,在於它會製造具有功能的蛋白質,如果產生的影響是看得到的就稱做「性狀」。基因會控制性狀,稱作單基因的遺傳。當然,現象不是如此地單純。

 

 基因與疾病


在談遺傳疾病時,可以從多個層次來說明其與基因間的關係。剛剛提到基因包在染色體內,染色體若不能夠維持正常狀態就會產生一些疾病;譬如我們知道的唐氏症,可用肉眼看到其染色體改變,有一大部分的基因多了或少了。有些肉眼看不見,但是對基因本身而言卻喪失了一些功能,海洋性貧血就是很好的例子。人體的血紅素是由α、β兩種組成,有一些人的α基因有缺損,也有一些人的β基因有缺損,若是父母親雙方各帶有一相同的缺陷基因,就會產生地中海型貧血。有時基因的變化不是基因缺損,只要有一個含氮鹼基的變化,譬如G 變成TA變成G,就會引起血球抗氧化能力的不足,當吃到蠶豆或藥時,會引起抗氧化能力的不足,發生蠶豆症,我們體內有3×109 個含氮鹼基,壞掉一個就會產生這樣的疾病。這些都是很清楚的單基因性狀,稱為單基因的遺傳疾病。

 

 腫瘤基因


很多疾病都與基因有關,最受到關切的問題就是腫瘤。什麼是腫瘤基因?腫瘤基因大部分是一些生長因子,我們細胞長或不長受到這些生長因子的控制,當生長因子的基因壞掉時,這個細胞就會過度生長,形成腫瘤。有生長的力量相對地就有不生長的力量,以腫瘤這種疾病來說稱為「腫瘤抑制基因」,當過度生長時,就會控制生長的速度,若這種基因壞掉也會產生腫瘤,但不是一個基因壞掉就會產生腫瘤,必須好幾個基因都壞了才會有惡性腫瘤的產生。當然,如果遺傳下來全身有某個基因是壞掉的,我們會說這個人產生腫瘤的機率較高,但是高到多少還會牽涉到別的基因,其中有些基因的變化是後天的。假設大腸癌要兩個基因壞掉才能形成,一個是遺傳,另一個是因為吃了太多煙醺食物,使致癌物質攻擊人體DNA,讓DNA產生變化,這是後天的變化。也就是說,除了基因本身的因子之外,還有其他的因子加起來,才會生這樣的疾病,單獨有一個因子不代表一定會得這個疾病,只是得病機率會增高。因此基因與疾病的關係有很直接的,也有不是那麼直接,僅僅是相關的。
 

 遺傳方式


單基因的遺傳比較簡單,譬如我們知道捲舌頭是顯性的遺傳,如果父母親有的話小孩就會有;有一些是隱性的,雖然父母親都帶有這樣的基因,只要有另一個好的基因存在就不會顯現出來,當他的小孩具有兩個都是不正常基因的時候才會顯現出來。單基因遺傳疾病有蠶豆症,還有染色體的問題像唐氏症;多因子遺傳疾病像腫瘤,還有糖尿病、高血壓、甚至老人痴呆症等。接著談到體細胞遺傳。腫瘤就是一種體細胞遺傳,可能發生在手或腳的細胞中。但談遺傳疾病時指的是形成人的精子與卵子細胞。什麼是特殊的遺傳形式?有一個東西叫粒腺體,它的遺傳與引起疾病就十分的不同,每個細胞中都有很多的粒腺體,每個粒腺體中也有各自不同的基因在其中,在形成一個個體時,只有卵子帶有粒腺體,精子只貢獻細胞核,這樣造成的後果就是一種特別的遺傳,只有媽媽才會把疾病遺傳下去,爸爸不會遺傳,是一種母系的遺傳。這樣遺傳的機會就非常的高了,因為卵子內帶有很多的粒腺體,可能一半是壞的,當細胞分裂時很有可能兩個細胞都拿到了一些不正常的粒腺體。最後關於多因子遺傳,現在大家開始慢慢知道了。如果用機率的觀念來說明,就是假設有一個性狀,在一般情形下如果超過一個門檻就會得病,一群人中只有約百分之一有這樣的問題,但當你有某一種或兩種的基因缺陷時,跟一般人比起來,超出門檻的機率就會高一些。例如先天性心臟病,一般人可能一百個裡面有一個,但如果你有先天性心臟病,你的小孩可能有百分之十的機率得到,風險會提高。當我們不是很了解多因子的疾病時,就用這樣的觀念去估算提高的風險,這跟我們在實際上觀察到的結果有某種程度的吻合。

 

 基因檢測


如果是單一性遺傳疾病,例如侏儒症,就可經由實驗室去找那個基因。其實大部分侏儒的父母親都是正常的,百分之八十來自於突變,不是遺傳來的。但我們知道得很清楚,侏儒症就是某個基因的某一個地方從G變成A,因此我們可以設計一種方法去檢測這種基因。剛好有一種酵素是專門切割DNA的,所以對這個酵素來說,不同的序列它有的切、有的不切,看它切或不切就知道這個病人有病或沒病。再舉一個在醫院常見的例子,叫肝醣儲積症,因為肝醣不能分解,所以體內缺醣造成病患長得不好,矮矮的、肚子大大的、有高血脂、高尿酸,是一個隱性的遺傳。這個基因就是負責轉換肝醣成為葡萄醣的最後一個步驟,如果這個基因突變不能進行這個步驟,就會造成疾病。其實每個基因長的樣子都差不多一樣,在台灣有一些很常見的突變,如果分析兩個最常見的突變,就是檢驗兩個含氮鹼基,就可以將大約百分之七十的病人辨認出來。我們也可以用這種做法去檢驗媽媽肚子裡的胎兒,從基因方面知道他是否有病。

 

 杭廷頓氏舞蹈症


杭廷頓氏舞蹈症(Huntington's disease)也是一個單基因的遺傳疾病,但是有一點複雜,不是檢驗方法複雜,而是在於如何去面對這個疾病。它是一種顯性的遺傳疾病,會一代傳一代,而且因為發病得晚,所以會影響到生育。不管是40 還是50 歲發病,剛開始的時候可能只是輕微情緒不太好,但是到後來會產生所謂的杭廷頓氏舞蹈症。通常病程大約是15年左右,最後整個腦部都會退化,變得像植物人一樣無法醫療。從基因的觀點而言,這個疾病其實是很簡單的,在基因的前端,有一個CAG(三核酸)序列,正常人大概有29 個重覆,但病人大概是增加至36個重覆,最高可以到120。如果基因的前端產生這種變化的話,就是一種疾病,會引起一些腦部的變化。在實驗室裡,比較舊的做法就是,我們一樣去做基因序列的PCR(聚合酉每連鎖反應技術)篩檢,把每個基因分離出來,做完PCR篩檢之後,用解析度比較高的分析凝膠來做進一步的處理,當發現有些訊號特別高的時候,就可能是病症。也可以在PCR處理之後,用比較簡單的方法來檢驗,大部分的時候也可以很明顯地檢驗出來。所以大家可以感覺得到,這種分析對實驗室來說並不是多麼困難。現在,在PCR處理後,樣品送到自動化的儀器裡面,它就會告訴你這個病人哪裡不正常,這些人我們都可以看到他們是有杭廷頓氏舞蹈症。問題是對於我們無法治療的東西,為什麼要去看,在臨床的操作上,我們現在注意到的是,受試者是否真的能夠了解這件事,他的精神與情緒上是否很穩定。目前大家所採取的做法就是,先經由心理師診斷,確定沒有心理方面的問題之後再進行。這樣的診斷杭廷頓氏舞蹈症不只是對病人而已,而是對病人的整個家庭會有非常大的衝擊,譬如對於配偶,還有小孩子該怎麼辦?要不要讓他們知道?對他有好處還是壞處等,很多的事情需要討論。

 疾病篩檢


我們接著探討新生兒篩檢。基因可以被篩檢,大部分是針對危險因子進行篩檢。所謂篩檢,指的是還沒有發病前就先做檢查,而當病人發病後由醫師檢查則是診斷,檢查一個小孩有沒有這種疾病基因就是一種篩檢。除了剛剛提到的一些單基因的疾病外,我們現在知道很多基因跟腫瘤、腦部退化有關係,跟高血壓、心臟病有關係;這些疾病其實都是多因子、多基因的遺傳疾病。必須強調的是,有一個病變基因不代表你會發病,而是代表你的危險性比較高,因此我們稱這些是危險因子,這些危險因子已經到了基因的階段,所以任何時間,不論是大人或小孩都可以去檢測,因此狀況就變得蠻複雜的。什麼是危險因子?以老人痴呆症為例,如果某人身上擁有叫做apoE載體蛋白E )脂蛋白的基因型有異常時,60 歲以後會得到這種病的機率是蠻高的,也就是說,這種人活到80歲時,其中有40%會產生老人痴呆,但是正常人如果沒有這樣的基因的話,大概只有5%的比率會產生痴呆,這就是一種危險因子的概念。但是這種檢查可能還不是很成熟的,也就是說它會增加你的危險性。但是如果一個人的腦袋有點問題,他到底是得到杭廷頓氏症還是老人痴呆,你可不可以用這個基因來做檢測?答案是不可以,因為正常人也有帶這基因的,但尚未發病而已,而帶病的人也不一定有這個基因,其間的因果關係不是那麼強烈。最近大家討論非常多的是乳癌基因,目前了解比較多的乳癌基因有兩個,就是BRACA1BRACA2。如果你帶有任何一個基因且產生突變,你這一輩子有4070%的機會得乳癌,而這一輩子除了乳癌之外得到卵巢癌的機會也會提高。所以不是現在去檢測就有40%的機會有癌症,而是說活到老死,譬如你可再活40年的話,每年會有1%的機會得到乳癌。這的確是一個滿高的風險,我們這邊的資料是猶太人的,猶太人是已知帶原BRACA基因最高的人種,大概每40個就有一個帶有這樣的基因,我們知道帶有這基因的得病機率比較高,但不帶有這個基因,是不是就沒有風險?就他們的人口而言,這個疾病的風險大約是十分之一,也就是說,即使你都沒有這個基因,你這一輩子仍有10%的機會得到這個疾病。所以有這個基因是從10%的機率提高到4070%的機率,當然是一個很明顯的風險,但值得強調的是沒有這個基因不代表沒有這個風險,沒有apoE也不代表不會得到老人癡呆,這是一個很重要的觀念。今天檢查時,不是說沒有這個基因就可以高枕無憂,如果有一個很好的辦法來解決增高的風險當然是很好,問題是以乳癌來說,目前還沒有一個很好的辦法在知道帶有這個基因之後可加以防止。

 

 胚胎篩檢


另一個話題就是胚胎的篩檢,其實就是檢查基因,所不同之處只是差在DNA是從哪裡來的,要怎麼樣做一個生殖細胞的篩檢?精子沒辦法做但卵子可以做,因為卵子要形成的時候是從卵子細胞形成減數分裂,減數分裂是分裂兩次,所以理論上形成四顆細胞。但事實上並沒有形成四個細胞,它把大部分的細胞質都供應給一個細胞,只有一個很大,其他都是小小的在它旁邊。但是旁邊兩顆小的都是來自於同一顆,因此他們的基因其實是一樣的,所以今天在做人工生殖取卵的時候,可以把這個集體吸下來去做基因分析,就可以知道這個卵子的基因形式是怎樣,所以這是植入前的DNA診斷,即受孕前的基因診斷。受孕之後,用一個細胞的細胞核,或是一個體細胞的細胞核,就可以分裂。當它分裂到尚未很成熟的階段,或稱為非常早期的胚胎,這時取走一個細胞也無妨,所以就用所取走的細胞分析它的基因型是男是女、聰不聰明、漂不漂亮,若很滿意才送到子宮去,形成一個胚胎。用的技術都是一樣的,只是應用的時段不一樣,但是會引起什麼樣的問題,這是大家必須要去思考的。

 

摘自科學發展2004年6月,378期,本文作者為胡務亮醫師