雖然多發性硬化症確切的原因還不清楚，不過有一些理論似乎是頗為合理。多發性硬化症一般認為是一種自體免疫的疾病；所謂自體免疫疾病，就是因某種不明原因，免疫系統攻擊自己體內正常組織的疾病。就多發性硬化症而言，這個受害的組織就是髓鞘與神經細胞。
免疫系統
身體裡的許多組織系統會互相溝通，其中包括免疫系統。免疫系統的功能是消滅外來物，例如病毒和細菌。免疫系統是由許多不同的細胞組合而成，執行保護身體的功能。這些細胞會製造種類繁多的免疫調節物質。這些細胞與免疫調節物質的排列組合可以有無窮多種。其中很重要的一種細胞叫做 B 細胞，是在骨髓內製造出來的。另一種重要的免疫細胞叫做 T 細胞，會製造 T 細胞的組織，包括胸腺、扁桃腺等。這些細胞會彼此溝通、互相調節。 T 細胞當中，具有抑制免疫反應功能的稱為 T 抑制者細胞（ T suppressor cells ），具有幫助免疫反應功能的，稱為 T 幫助者細胞 (T helper cells) 。
巨噬細胞 (Macrophage) 也是很重要的一種免疫細胞，它可以使得外來物容易被其他的免疫細胞摧毀。免疫系統的各種細胞都有其特定的功能，彼此分工合作，形成免疫反應。免疫反應通常是保護身體的機制，但有時候，此系統功能不正常，就可能導致所謂的自體免疫疾病。多發性硬化症就是自體免疫疾病的一種，其他較為人知的自體免疫疾病，有全身性紅班狼瘡 (Systemic lupus erythematosus) 及類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis) 。所有的自體免疫疾病，都牽涉到免疫系統調節機制的異常，他們的免疫機能過度興旺，需要加以抑制。
會影響免疫系統的因素有很多，包括外來物的侵入、壓力與生活形態等。某種病毒可能會使免疫系統整個當機停擺，而別的情況可能會誘發一連串的免疫反應。 多發性硬化症就是因為異常激活的白血球會通過血腦障蔽進入中樞神經系統中，引起一連串的免疫反應，破壞髓鞘及神經。
是否會得到自體免疫疾病，基因可能是其中一部分的原因。雖然多發性硬化症不是一種家族遺傳疾病，然而帶有某些特別基因特徵的人可能特別容易得到這個病。多發性硬化症患者血親中罹患相同的病的比例高過一般人。據一些西方的統計，父或母當中有一個是多發性硬化症患者時，女性有百分之四的機會得到多發性硬化症，男性則有百分之二。雖然子女同樣得到多發性硬化症的機率不是很高，但與一般人相較，著實高了不少。因此，子女似乎不是『遺傳』到多發性硬化症，而是遺傳到他們父母免疫系統的特質，這個免疫系統要是經由某種特別的刺激，可能變的過度活躍。
病因不明
至於什麼刺激會引起免疫系統過度活躍？則仍是一個謎。多發性硬化症是一種『多因素』疾病，『多因素』，意味著不只一種原因與此疾病有關，許多種因素必須恰巧遇在一起，才會導致多發性硬化症的發生。
病毒很有可能是其中的一個因素，有特殊基因體質的人，受到某些病毒感染，可能會導致免疫系統的異常，而引發多發性硬化症。雖然到目前為止，並沒有在多發性硬化症患者身上發現固定的一種病毒。許多研究人員仍相信應該有某種病毒來『啟動』不正常的免疫反應。所以，現在有許多研究在努力尋找這隻多發性硬化症的『啟動病毒』。
雖然多發性硬化症未證實由病毒引起，確實有病毒可以引起其他的脫髓鞘疾病。熱帶痙攣性下肢無力 (Tropical spastic paraparesis) ，就是病毒引起脫髓鞘的例子。找尋誘發多發性硬化症病毒的努力仍持續進行著。曾被考慮過，但目前已排除的病毒包括麻疹 (Rubeola) 、德國麻疹(rubella) 、?疹 (Herpes) 以及人類嗜 T 細胞淋巴球第一型病毒 (Human T-cell lymphotrophic, type I) 。目前密切觀察中的病毒是?疹第六型病毒(herpes 6 virus) ，兒童經常受到這種病毒的感染，之後會自行痊癒。很可能這個病毒誘發特別的免疫反應，但是等到免疫系統攻擊髓鞘的時候，這隻病毒早已消失不見。此外，環境因素似乎也與多發性硬化症有關。 15 歲之前，住在高緯度地區的人比住在低緯度地區的人有較高的機會得到多發性硬化症。
因為不知道免疫作用到底哪一個步驟出問題，所以有好多個研究方向，有人研究抗體，有人研究 T 細胞，有人用化療藥物來改變 T 細胞，有人用血液離析的方法將淋巴球過濾掉，有人用放射線照射淋巴組織，這種種的方法都是試圖改變多發性硬化症病人的免疫系統。
在多發性硬化症的確切原因還沒有釐清之前，很難找到根治此病的方法。然而這並不意味著我們對這個疾病束手無策，隨著時間累積的經驗與研究結果，已有針對症狀處理的策略，好讓病人能盡量維持原有的功能，讓多發性硬化症病人活的有活力、有意義、有歡樂。