潘俊良醫師 楊智超醫師
致病機轉
運動神經上的動作電位到達軸突末梢時，會使得細胞外的鈣離子流入細胞內，促成軸突末梢釋放出神經傳導物質乙醯膽鹼（Acetylcholine）。乙醯膽鹼和突觸後膜上的接受體(receptor)結合後，開啟鈉離子通道，引發肌肉內一連串的生化反應，而造成隨意肌的收縮。這個包含運動神經軸突末梢和突觸後的肌細胞膜的區域，我們稱之為神經肌肉接合（neuromuscular junction）。不論是神經傳導物質的釋放異常，或是突觸後細胞膜的病變都會造成運動功能的障礙，在臨床上我們稱之為神經肌肉傳導異常有關的疾病（Diseases of the neuromuscular transmission），而重症肌無力（myasthenia gravis）則是其中最常見，最具代表性，也是被研究得最透徹的一種。
Erb在1879年首先描述了重症肌無力典型的臨床症狀，隨後Jolly 發現病人肌肉的收縮程度會隨著重覆電刺激而遞減，1901年Weigert提出重症肌無力和胸腺間的關連性，而Walker則在1934年首次以physostigmine成功地治療了一位中年女性病患。1960 年Simpson提出重症肌無力起因於自體免疫異常的假說，之後陸續有其他學者提出證據支持。隨著Lindstrom在1973年發現了抗乙醯膽鹼受體的自體抗體（anti-AchR autoantibody），和Engel於1977年證實了在病患的突觸後膜上有免疫複合體（immune complex）的沈著，確定了重症肌無力與自體免疫的關連，也開啟了神經免疫學的時代。抗乙醯膽鹼受體的自體抗體和突觸後肌細胞膜上的乙醯膽鹼受體結合後，活化血清中的補體系統（complement system），形成細胞膜的破壞複體（membrane attack complex），將乙醯膽鹼的受體分解破壞，抗體本身也可直接阻斷神經和肌肉間的訊息傳導，並加速接受體的週轉。最後的結果是接受體變少，突觸後膜原有的褶皺（junctional folds）變平，導致雖然乙醯膽鹼可以釋放，但實際產生的效果變少了。
目前已知的是重症肌無力確實起因於自體免疫機轉，至於自體抗體如何產生，則是目前研究的重點。本院重症肌無力患者接受胸腺手術者三分之二有胸腺增殖現象，四分之一有胸腺瘤（thymoma）。在正常的胸腺組織內存有類似橫紋肌的類肌細胞（myoid cells），同時亦可發現對乙醯膽鹼受體有反應活性的T淋巴球。也許經由適當的抗原處理及表現後，T淋巴球可以促使B淋巴球產生自體抗體，而造成重症肌無力的臨床表現。
重症肌無力的臨床表現
重症肌無力在美國則為每十萬人有12至14例。發病的年齡成雙峰分佈，在20~30歲間以女性為主，而50~60歲間則以男性居多，隨著平均壽命的延長，發病的年齡和男性患者的數目也有增加的趨勢。根據美國德州大學的Barohn統計，男女比為2:3，但杜克大學Sanders的報告則是男性患者略多於女性。臺灣患者發病年齡較輕，臨床嚴重度也較輕。
顧名思義，病人主要的臨床表現為肌肉無力，其中又以控制眼球運動的眼外肌（extraocular muscle）的無力最為常見，有半數以上的病人是以眼瞼下垂，複視或視力模糊為初發症狀，經過長時期的追蹤後，還是有的病人只有眼外肌無力的症狀，這一群我們稱之為眼肌型肌無力症（ocular MG），其餘的病人除了眼外肌無力，尚合併肢體、頸部、臉部，吞嚥甚至呼吸肌的無力，稱為全身性的肌無力症（generaled MG）。在台大醫院的患者中約有50-60%為眼肌型肌無力症肌。無力症的特點在於症狀隨著肌肉的反覆使用而加重，在休息或睡眠後可以改善。因此病人常常在早晨起床時肌力正常，活動自如，到了下午或傍晚時，卻出現複視、眼皮下垂等症狀，同時頭抬不起來，說話變得咬字不清，神經學檢查常有不對稱的眼瞼下垂，而眼外肌的無力，根據Sanders的統計，以內直肌（medial rectus）最為常見，病人因眼瞼下垂，會利用額肌（frontalis）的收縮使眼瞼上拉，因而出現額頭皺紋。咀嚼肌和吞嚥肌肉的無力，特別是軟顎，易使食物殘渣留在鼻咽腔中，同時說話帶有鼻音（nasal speech），頸部則是伸肌（extensor）的無力比屈肌（flexor）明顯，因此病人頭部下垂，四肢的肌力在檢查過程中依檢查時間的延長而逐漸減弱。其他神經學檢查，包括感覺、自主神經及小腦平衡系統則為正常。
雖然重症肌無力症的肌肉無力在早期不予藥物治療也常會有改善的現象。但一般而言症狀會隨著時間的演進而加重，在病發的頭兩年最為明顯。體溫升高、懷孕、月經週期，影響神經肌肉傳導的藥物，或合併有甲狀腺功能亢進或低下症時，會使疾病惡化。所有住院病人均應測量肺活量（vital capacity）以評估呼吸功能。
鑑別診斷
重症肌無力的病人少以感覺異常為主訴，就病態生理學的觀點而言，本病為神經肌肉傳導的異常與感覺或自主神經系統無關，任何以疼痛、麻木、針刺感或自主神經症狀為主而伴隨肌肉無力的病人，必須先考慮其他診斷的可能性。因此，需要和本病做鑑別診斷的疾病，主要是其他屬於運動系統的神經肌肉疾病（表一），如以運動障礙為主的神經病變（motor-predominant polyneuropathy），各種肌肉病變（myopathies），和其他神經肌肉傳導異常的疾病，如Lamber-Eaton症候群（Lambert-Eaton myasthemic syndrome）或肉毒桿菌毒素的中毒（botulism）。
診斷：實驗（室）診斷
1. Edrophonium試驗
Edrophonium（Tensilon R）為膽酯酉每（cholinesterase）的抑制劑，可以短暫地抑制膽酯酉每的活性，減少乙醯膽鹼被分解的程度，進而改善肌無力的症狀。臨床上我們是以10mg的edrophonium對懷疑有重症肌無力的病人進行測試，有無改善必須有一客觀的衡量標準，最常用的是測量眼瞼下垂者上下眼瞼的間距（palpebral fissure distance）。作法是先靜脈注射2mg的edrophonium在30至60秒後，病人若無明顯改善或無不適症狀，則再追加3mg，等30至60秒後，若仍無改善，則將剩餘的5mg edrophonium打完。在第二次edrophonium打過（總劑量4-5mg）後，病人症狀若有明顯改善或副作用增加，則應停止試驗。除了測量眼瞼間距外，也可以用病人說話咬字清晰度或吞嚥的改善程度，作為衡量的標準。傳統上均以edrophonium 和normal saline做雙盲測試，不過Barohn則認為無此必要。由於edrophonium抑制膽酯酉每 後使乙醯膽鹼活性增加，病人可能會出現血壓下降、心搏減緩，甚至房室傳導阻滯等副作用，因此必須備妥1mg的阿托品（atropine），並裝上心電圖監測器後，方可進行本項試驗。最後，部分運動神經元疾病或周邊神經病變的患者在注射edrophonium之後也會出現主觀上改善的情形，因此edrophonium test 只能輔助臨床診斷，並不具有很高的專一性。
2. 電生理學診斷
2.A. 重覆刺激試驗（Repetitive stimulation test）
以3 Hz 的頻率刺激重症肌無力的病人，會造成神經末梢乙醯膽鹼的含量因釋放而下降。因此所記錄到複合肌肉動作電位（compound muscle action potential, CMAP）的幅度也呈現遞減反應（decremental response），在第二次刺激時開始減少，而在第四次或第五次刺激時達到最大減幅，之後略微回升，因此若以3 Hz 的頻率施行10次刺激，可以看到CMAP尖峰的連線呈一緩淺的「U」字型，在第六次刺激後神經末梢會開始利用貯存備用的乙醯膽鹼，因此減幅會略微改善，不過並不能回到刺激開始前的強度。減幅超過10%即為有意義的下降，另外，我們可以讓病人作等長性的肌肉收縮，在用力30秒之後，立即進行重覆刺激試驗，可以看到減幅反應得到明顯的改善（repair of decrements），此種現象乃是由於鈣離子大量流入軸突末梢增加了乙醯膽鹼的釋放所致，稱之為postexercise facilitation。但是2分鐘後再做重覆刺激，則減少的幅度會變得更大，這是因為鈣離子開始流回細胞膜外而造成乙醯膽鹼的釋放減少，稱之為postexercise exhaustion。
臨床上對有症狀的肌肉做重覆刺激試驗，比較容易得到上述結果，根據阿拉巴馬大學的Dr. Oh 統計，遠端肌肉和近端肌肉做本試驗的陽性率，在全身性的重症肌無力患者中分別是50-60%和70-80%，而單純眼外肌型的患者，則分別只有35%和45%，臨床上實際的作法是遠端肌肉與近端肌肉各取其一進行測試，前者以拇指外展短肌（abductor pollicis brevis）或小指外展肌（abductor digiti minimi）為代表，後者則以肩部的斜方肌（trapezius）或三角肌（deltoid）最常被測試。理論上重症肌無力患者原本的CMAP應在正常範圍，因此若一剛開始CMAP已經呈現減少的現象，則必須先排除Lambert-Eaton 症候群的可能性。
2.B. 單纖維肌電圖（single-fiber electromyography）
單纖維肌電圖的基本原理和一般的肌電圖相同，但是由於它的記錄電極很細，可以記錄到單一肌纖維的動作電位（single fiber action potential），而非整個運動單元的動作電位（motor unit potential），在正常的神經肌肉接合點，每個肌纖維產生動作電位的時間各不相同，略有變動，此種變動的程度我們稱為jitter。在神經肌肉傳導異常的病變中，jitter會呈現異常的增加。假設第一次刺激傳到肌纖維所需的時間為A1，依次類推，可以得到A2, A3 等等，算出平均連續時間差（mean consecutive difference, MCD），即代表這一組jitter的程度。取得20組MCD後算出平均值，即為平均MCD值（mean MCD），可以代表整塊肌肉的jitter。欲取得一組MCD值，必須收集100次刺激的結果，可想而知單纖維肌電圖是何等耗時的檢查。傳統的作法是請病人自行用力，以電極記錄相鄰兩肌纖維的時間變動值，現在則有刺激式單纖維肌電圖（stimulated single-fiber EMG），在記錄電擊附近再加入一根刺激電極，放出電流使肌肉收縮，記錄刺激時間到肌纖維動作電位產生的時間，可以省卻病人用力的不便，效果和傳統式的單纖維肌電圖相當。一般記錄extensor digitorum communis muscle， 此肌肉單組MCD正常值低於55微秒（μsec），20組MCD的平均值必須低於35μsec方屬正常。對於以眼外肌無力為主要表現的病人，可以檢查眼輪市肌（orbicularis oculi），其平均MCD值正常在20μsec以下。
在所有重症肌無力的檢查中，單纖維肌電圖的靈敏度最高，對於全身型的重症肌無力，其靈敏度可達94%或更高，而眼外肌型則稍低，也在80%以上。其缺點為技巧較為困難，而且專一性不高，在周邊神經病變，運動神經元疾病或是肌肉病變中，常可見到jitter增加的現象。在臨床判斷有所困難，而其他與肌無力症有關的檢查結果均為陰性時，單纖維肌電圖的診斷價值最高。
3. 血清免疫學診斷
血清中抗乙醯膽鹼受體的抗體(簡稱AchR抗體)是對肌無力症診斷專一性最高的檢查。全身性的肌無力症患者中，血清抗體的陽性率為75%至85%，眼外肌型的則只有50%，抗體濃度的高低與症狀的嚴重度相關性不高。一般的做法是利用經放射同位素標定的雨傘節蛇毒（2-bungarotoxin）和人類AchR結合，利用結合式的放射免疫分析法（radio immuno assay, RIA），測定血清中AchR抗體的濃度，正常值則依不同的實驗室而言。
4. 影像學檢查
肌無力症病人有10%合併胸腺腫瘤，另70%的病人亦有良性的胸腺增生，因此診斷為肌無力症的病人，應接受胸部電腦斷層掃瞄以排除胸腺為腫瘤的可能性。
治療
1. 症狀治療
膽酯酉每 抑制劑（anticholinesterase）可以改善病人肌肉無力的症狀，是肌無力症的第一線治療。Pyridostigmine（商品名Mestinon）是其中最常用的，症狀輕微的眼外肌無力的病人，甚至只需要pyridostigmine而不需免疫調節療法。一般所需劑量為60mg口服，一日三至四次，藥效約在15至30分鐘後開始作用，可以維持3至4小時。雖然pyridostigmine每日最大容許劑量為1500mg，但若用量必須超過60mg qid 時，就必須考慮加上類固醇，而非加重pyridostigmine的量。長效型的pyridostigmine（每顆180mg），容易造成過量，因此也不建議使用。
Pyridostigmine的副作用包括視力模糊、口乾、腹絞痛以及腹瀉，起因於過量的乙醯膽鹼與副交感神經系統所致。因此病人在服用pyridostigmine時，可加上適量的抗膽鹼製劑（anticholinergics），如Imodium, Pro-Banthine及Robinul等。病人因呼吸衰竭必須使用呼吸器時，不給予pyridostigmine，等到可以脫離呼吸器時，再恢復口服的pyridostigmine。
2. 免疫調節療法
2A. 皮質類固醇
Pyridostigmine僅能改善肌無力的症狀，而皮質類固醇可以抑制自體免疫機轉，減少抗體的產生；當病人的症狀不能以合理劑量的pyridostigmine控制時，就必須使用類固醇。起始劑量為prednisolone 1-1.5mg/Kg/day，每日早餐後一次服用。有半數的病人，在剛開始服用類固醇時症狀反而會暫時性的惡化，甚至需要插管，這可能是由於類固醇直接抑制神經肌肉傳導的功能，因此使用高劑量類固醇治療的頭一個星期，須密切注意吞嚥及呼吸功能。經過2至4週後，可以改成隔日給1-1.5mg/Kg/day，2至4個月後，以每2週調降5mg（總劑量）的速度來減低類固醇的劑量，而且總劑量愈低，調降的速度要愈慢，許多病人必須長期使用低劑量的類固醇（5-10mg QOD），根據美國維吉尼亞大學的研究顯示，只有5%的病人對類固醇沒有反應，另外有28%的病人服藥後可以保持症狀不發作。但是只有14%的人可以不必持續使用類固醇。類固醇的效果約2-3週後開始出現，平均在第6個月時病人症狀有最顯著的改善。
肌無力症的病人，在症狀急速惡化時是否應給予高劑量的靜脈類固醇注射之脈衝療法（pulse therapy），目前並無確定的結論。對於已經插管使用呼吸器的病人，高劑量類固醇靜脈注射也許有助於儘快壓制自體免疫的活性。
2B. Azathioprine(Imuran)
Azathioprine可以抑制細胞增生，其對於免疫系統的抑制作用主要來自抑制T淋巴球。使用類固醇的病人症狀復發時，可以考慮使用Azathioprine。合併使用Azathioprine，可以減少類固醇的劑量，減輕類固醇所導致的副作用。起始劑量為每日50mg，經過1週後若無明顯不適，可以增加到2-3mg/Kg/day。約10%病人服用後會有發燒、腹痛、噁心、嘔吐等症狀，少數病人會有白血球減少或肝臟功能異常。當白血球低於4000/mm3時，必須減低劑量，低於3000/mm3或肝功能異常時，必須停藥。停藥後再重新服用，這些副作用多數仍會再度出現。另外，Azathioprine藥效很慢，通常至少在服藥3個月之後才會出現；因此對於急性肌無力症的病人，使用prednisolone比較適當。
2C. Cyclosporine
Cyclosporine能夠抑制輔助T-細胞（helper T-cell）產生介白素（interlenkin-2, IL-2），並增強抑制T-細胞（suppressor T-cell）的表現，對於細胞免疫有專一性的抑制作用。在肌無力症的各種免疫療法中，只有Cyclosporine經過隨機雙盲並有安慰劑做為對照組的臨床試驗。Tindall等人研究證實不論是新診斷尚未接受手術或免疫療法的患者，或長期使用類固醇的患者，Cyclosporine都有效果；使用類固醇的病人合併服用Cyclosporine，可以減少類固醇的需求劑量。Cyclosporine一般劑量為4-6mg/Kg/day，分二次服用，藥效約在1至2個月後出現，比類固醇慢但比azathioprine快。由於Cyclosporine有腎毒性並容易使血壓上升，因此每個月須並定期追蹤腎功能，血壓及血清中Cyclosporine的谷底濃度（trough level）。其他副作用尚包括多毛症、顫抖、齒齦增生肥大，感覺異常或肝臟的毒性。
2D. 血漿置換術（plasma exchange）或血漿離析術(plasmapherasis)
血漿置換術能迅速移除血液中的AchR抗體，病人的症狀在2、3天內就有顯著的改善。血漿置換術在肌無力症中的適應症有二：1)重症肌無力危象（myasthenic crisis）。2) 症狀嚴重但即將接受胸腺切除手術的病人，可以在手術前進行血漿置換使症狀迅速緩解。一個療程的血漿置換其總劑量為250ml/Kg，一般分成四至六次置換，可以每日進行，也可以隔日進行。施行血漿置換需有雙管腔的透析導管（double-lumen catheter）或至少18號的靜脈留置導管，故對於小兒病患或年老靜脈細小的病人較不合適。血壓、心跳不穩定的病人，亦不建議進行血漿置換術。
2E. 免疫靜脈注射球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）
人類免疫球蛋白中含有種類繁多的抗體，包括anti-idiotype antibody 和anti-FcR antibody，可以中和自體抗體或抑制巨噬細胞的活化，在許多和自體免疫有關的神經肌肉病變，如Guillain-Barre 症候群，皮肌炎（dermatomyositis）或慢性脫髓鞘性神經炎（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP）具療效。IVIG在重症肌無力中仍屬實驗性療法，初步研究顯示其效果和血漿置換術相當，但副作用較少。使用總劑量為2g/Kg，分5天給予，亦可在2天之內緩慢靜脈滴注完畢。先天IgA缺乏的病人使用IVIG會引起致死的過敏性休克（anaphylactic shock），因此使用IVIG前應先測量病人血液中IgA的量。此外腎功能不良的病人可能因高濃度的IVIG引起腎絲球灌流量不足，導致腎功能進一步惡化，因此也不能使用。IVIG的副作用甚輕微，如發燒、倦怠感等，多數會自行緩解。
3. 胸腺切除手術（Thymectomy
1901年Laquer及Weigert在解剖一名MG病人時發現胸腺瘤。首例MG患者的胸腺切除由Sauerbruch在1911年實行。1939年Blalock首先報告一重症肌無力患者，在胸腺腫瘤切除後，肌無力症得到緩解。之後他為沒有胸腺瘤的患者做胸腺切除手術，並報告半數以上病人得到攻善。之後胸腺切除手術成為重症肌無力主要的治療方法之一。大多數的學者均認為在青春期之後到60歲間的肌無力症患者，在切除胸腺後60-80%的患者可以得到改善或緩解。達緩解者手術組比只用藥物者高出1.6倍，病情改善者手術組比只用藥物者有高出1.7倍。到底肌無力患者該不該接受胸腺切除手術？比較明確的適應症是有合併胸腺瘤（thymoma），除了其肌無力症狀較嚴重外，成人的胸腺瘤惡性的比例也較高，應該接受手術治療。對於沒有胸腺瘤的個案，則可以參考以上的數據由醫師與患者討論後決定。對於單純眼外肌型的肌無力症或年紀較大的患者，並不建議進行手術。胸腺切除後改善出現的時間，可能在一年內，也可能要2~3年，甚至更久以後才會出現。當然也有人完全沒效，甚至惡化。除了傳統的開胸手術外，利用胸腔鏡做胸腺切除手術亦是近年來的新發展。
4. 其他
目前正在研究中的新型免疫療法，包括CD4的單株抗體（monooclonal antibody），以及免疫吸附法（immunoabsorption）等等，其中免疫吸附法是將病人的血漿通過一個可以吸附AchR抗體的交換柱（immunoabsorption column），藉此移走AchR抗體，已經陸續有研究報告顯示其有效性。