賴建旭醫師
類固醇
皮質類固醇(Corticosteroid)依然是發炎性肌肉病變治療的主流 Prednisolone dose > 20 mg/day, 有抗發炎及抑制免疫的作用, 使得血液中的單核球(monocytes) and 淋巴球(lymphocytes)的數目減少.T淋巴球受到的影響比B淋巴球還多. 類固醇會抑制大部分cytokines和許多細胞表面分子的合成,且會干擾antigen-induced and mitogen-induced淋巴球增殖反應. 一般開始治療劑量prednisolone 50-75mg/day.可一次吃或分多次吃. 當病人同時服用會誘導肝臟酵素的藥物時, 因為增快了類固醇的代謝, 可能須要更高的類固醇劑量.應用較低劑量的情況: 1.老人, 因為容易產生類固醇的副作用, 如骨質疏鬆.2. 低白蛋白血症的病人, 因為血中藥物未與白蛋白結合的比例較高. Prednisolone的最初劑量應維持4-6週. 一般, 病人到了第4-6週臨床症狀已開始進步, 血中CK值通常也有明顯的下降. 此時可以考慮開始逐漸減量.肌肉力量的進步常比CK值的下降來得慢. 約每週減5 mg/day. 有些專家則建議50-75mg/day維持2-3個月, 減藥速度慢些, 每月減10mg/day. 要慢慢把劑量減為兩天吃一次的形式以減少類固醇的副作用.太早或太快減藥會增加疾病復發的可能性. 相反地, 當產生Cushingoid features, 及更嚴重的副作用如psychosis, DM, avascular bone necrosis, 可能須要加快減低類固醇的劑量,並且給與第二線的藥物.最好完全壓制疾病活性12個月以上才停掉藥物治療. 有些專家倡導高劑量靜脈注射methylprednisolone 500-1000 mg, 每天一次,連續給3天, 或每兩個星期給一次. 合併療法 ( Combined therapy ) 一開始就合併使用prednisolone和azathioprine, 短期沒有額外的好處,但長期的失能 (disability)則比較少. 只有在下列情況, 才考慮一開始就合併使用prednisolone和第2線藥物如azathioprine or methotrexate.
- 很嚴重的肌肉發炎. 已延遲一段時期才診斷出來, 預後可能較差的病人.
- 特別容易產生類固醇副作用的病人, 併用第2線的免疫抑制劑,可使得prednisolone較快減量.
復發(Relapse)
已進步或緩解, 後來復發的, 其實並不少, 可能是類固醇太快減量的結果.有些病人則是沒有明顯原因. CK值逐漸上升可能比臨床惡化早發生.復發發生, 類固醇的劑量要增加 (up to 50 mg/day), 隔天吃要改為每天吃. 較嚴重的復發, 須加上第2線藥物, 如methotrexate or azathioprine.若還是沒有進步, 應考慮靜脈注射免疫球蛋白治療.
類固醇肌病變 (Steroid Myopathy)
長期使用類固醇超過prednisolone 10 mg/day, CK值已回到正常範圍,無力卻持續存在或惡化, 要考慮類固醇肌病變的可能性. 懷疑是類固醇肌病變時, 類固醇要逐漸減量, 改為隔天吃的方式.通常肌肉功能就會漸漸進步. 有些個案, 很難判斷肌肉功能惡化, 是由於持續的肌肉發炎或類固醇肌病變,或是兩者都有, 須作肌電圖和肌肉切片. 規則的身體活動計畫對服用類固醇的病人很重要, 且可預防或改善類固醇肌病變.
類固醇無效的患者 (Steroid-resistant cases)
20-30%多發性肌炎或皮肌炎病人, 無法只用類固醇達到完全的控制, 須用第2線藥物. 有多種第2線藥物可供選擇, 目前無明確證據說那一種藥最好.這些藥須經過數週才有效果.
Methotrexate
為葉酸類似物 (folic acid analogue), 抑制二氫葉酸還原酵素 (dihydrofolate reductase), 使得葉酸 (folic acid)無法轉換成四氫葉酸 (tetrahydrofolate), 減少增殖中淋巴球和其前趨細胞(precursors) DNA的合成.用法是一開始口服7.5-10 mg一週一次, 有須要每個月增加2.5 mg/week, 最大劑量20 mg/week. 低劑量時副作用不常見, 包括發燒, 口炎(stomatitis), 口腔潰瘍, 紅疹 (skin rash), 腸胃道症狀, bone marrow depression, 肺炎(pneumonitis)和肝毒性. 治療期間須每月抽血檢查血球和肝功能. 嚴重肥胖, 酒癮, 糖尿病, 消化性潰瘍, 肝病或腎衰竭不可使用Methotrexate.懷孕期間最好也避免. 缺乏葉酸特別容易產生bone marrow depression. 建議每次吃Methotrexate後4天吃一片5 mg的葉酸. 目前不知有致癌(oncogenic)副作用.
Azathioprine (Imuran)
合併使用prednisolone和azathioprine, 短期效果並不會比單獨使用prednisolone好, 但長期的失能 (disability)則比較少. 是一種sulphide analogue of the purine hypoxanthine, 會轉變成6-mercaptopurine, 抑制增殖和分化期淋巴球內DNA和RNA的合成, 主要作用在T-cell上. 用法是口服2-3 mg/kg/day, 分數次和食物一起吃. 約10%服用者有特異性反應(idiosyncratic reaction), 會發燒, 食慾不振, 嘔吐, 腹痛, 肌肉痛, 紅疹; 少數有肝毒性, 胰臟炎. 約20%服用者有暫時性白血球過低(leukopenia)和巨紅血球增多(macrocytosis) 必須每一兩個月抽血檢查血球和肝功能. 服藥時間少於五年, 致癌的危險性不高.
Cyclosporin (Sandimmun)
對於早期的皮肌炎, cyclosporin 5 mg/kg/day, 治療效果和prednisolone and azathioprine一樣. 和其他的免疫抑制劑比起來, Cyclosporin的作用較具選擇性(more selective action), 它抑制T-cell的活化以及CD4+ T cells分泌cytokines, 包括interleukines 2, 3, 4, and 5和γ-interferon. 整體效果是防止cytotoxic T cells and antibody-producing cells增殖和分化. 用法是一開始口服3 mg/kg/day分數次吃, 再根據臨床反應和副作用來調整劑量.主要的副作用是腎毒性, 常會出現血壓上升和serum creatinine上升. 有這些現象代表應該減低藥物劑量. 其他的副作用包括頭痛, 多毛 (hirsutism), 牙齦肥大, 腸胃不適, 血小板減少和溶血性貧血. 服用cyclosporine會增加淋巴瘤(lymphoma)和其他惡性腫瘤的危險性, 尤其是皮膚癌. 不過這樣的惡性腫瘤一般是發生在器官移植的病人身上, 他們服用的cyclosporin劑量較大且併用其他免疫抑制劑.
Cyclophosphamide (Endoxan)
有些研究結果有效, 有些無效. 它主要作用在B cell上, 可能對皮肌炎比對多發性肌炎有效, 尤其是伴隨血管炎的情況. 可以口服2-2.5 mg/kg/day或每1-4週靜脈注射pulse therapy 500-1000 mg. 常會引起輕微的白血球降低, 當白血球少於3000/mm3時須減藥或停藥. 其他血液方面的併發症包括血 小板過少(thrombocytopenia), 貧血, 嗜依紅球過多(eosinophilia), 各種血球低下(pancytopenia). 其他副作用有腸胃症狀, 禿髮(alopecia), 出血性膀胱炎, 增加惡性腫瘤的發生率, 尤其是膀胱癌. 膀胱毒性可藉著增加水份攝取或是pulse therapy時同時iv等量的2-mercaptoethane sodium sulphonate (MESNA)來減少. IV pulse therapy不孕的危險性較低. 男性用者若以後還想生小孩, 在開始給藥前要先把精子儲存起來.
Chlorambucil(Leukeran)
尚未廣泛用於治療發炎性肌病變. 最近有一個研究, 5個頑固性皮肌炎病人用chlorambucil 4 mg/day, 4-6週內有改善, 其中4個治療13-30個月後停藥, 沒有復發. 此藥為alkylating agent, 有和其他細胞毒性藥物(cytotoxic drugs)類似的副作用, 特別是白血病(leukemia)的發生率會增加.
免疫球蛋白治療(Immunoglobulin therapy)
大部份的研究IVIg是當作添加治療(add-on therapy), 即其他治療沒有良好反應, 再加上IVIg. 最大的一個研究, 20個多發性肌炎或皮肌炎的病人, 15個有明顯的進步. 可能的機轉: IVIg干擾membrane attack complex (C5b-9)的形成, binding of anti-idotypic antibodies to circulating autoantibodies or B cells, 抑制T cell-mediated responses, 阻斷macrophage Fc receptors, 抑制myotoxic cytokines. 免疫缺陷的病人, IVIg是理想的第2線療法. 劑量各家說法不一. 它很貴且偶而有嚴重的併發症. 最近的用法: 0.4 g/kg/day用5天, 之後每個月用3天, 根據反應, 用3-6個月.若有進步發生, 常在第1或2個療程就會很明顯. 注射速度不可太快, 尤其是在老年人, 因為它會增加血液的黏滯性(viscosity) , 而增加血栓(thromboembolic events)的危險. IVIg一般認為算是頗為安全的療法, 副作用不常見. 最會發生的是頭痛, 發燒, 嘔心, 注射處不舒適, 皮膚紅疹發癢和肌肉痛. 較嚴重的併發症罕見, 包括無菌性腦膜炎, 急性腎衰竭, 血栓, 過敏反應, 和C型肝炎傳染.
Plasmapheresis
對類固醇和免疫抑制劑反應不佳的病人, 作plasma exchange or leukapheresis已證實無效.
X irradiation
全身, 低劑量X irradiation, 150 rads, 5個禮拜, 分數次照, 已用在許多頑固性多發性肌炎病人身上, 產生值得且持續的復原. 全淋巴照射(total lymphoid irradiation) 2000 rads, 5-6週的時間, 照在淋巴區(lymphoid area), 也曾報告過有效, 副作用比全身低劑量照射多. 全身輻射照射將來有可能會產生惡性腫瘤, 所以只在其他方法都沒有反應或無法耐受, 且病人又病的很嚴重, 才考慮輻射照射.