林靜嫻醫師/楊智超醫師
肌肉失養症(muscular dystrophy)是一群多樣化的肌肉退化疾病。在臨床上較常見的肌肉失養症包括杜顯氏及貝克氏(Duchenne and Becker type muscular dystrophy, DMD/BMD)及肢-帶型肌肉失養症 ( Limb-Girdle Muscular Dystrophy, LGMD )。前者乃肌失養蛋白(dystrophin)基因突變所導致的臨床症狀 ，後者為一群臨床表現或是基因遺傳上多樣化疾病的總稱。
正如此病病名所示，其影響到的肌肉是肩帶以及腰帶等近端的肌肉群，臨床特徵為漸進式近端肌肉無力以及肌肉萎縮 ◦
肢-帶型肌肉失養症的臨床特色
以基因遺傳形式為基礎的分類方式已取代過去純粹以臨床表現為主的分類方式 ◦肢-帶型肌肉失養症可分為兩型，第一型肢-帶肌肉失養症為以體染色體顯性遺傳為主；第二型肢-帶肌肉失養症為以體染色體隱性遺傳形式為主 ， ( 表一 ) ◦
第一型肢-帶肌肉失養症
以染色體顯性遺傳模式為主的肢-帶型肌肉失養症到目前為止已有六個基因變異位置被發現，臨床上可為IA至IF六個亞型；在臨床表現上，第一型肢-帶型肌肉失養症的共同特徵是發病年紀多在成年期早期、緩慢漸進式病程、很少進展到坐輪椅的地步以及幾乎正常的血液肌酸激脢 ( Creatine Kinase, CK )；和第二型肢-帶肌肉失養症比較，第一型肢-帶肌肉失養症的臨床表現通常較輕微但發生率也較低 ◦
LGMD 1A
負責調節肌球素 ( myosin ) 和 Z線 ( Z line ) 間穩定度的重要蛋白成分之一的myotilin基因突變，導致肌細胞內負責收縮作用的諸多肌蛋白彼此之間作用協調發生困難 ◦病人通常在成年後發病，首先以上下肢的近端肌肉群無力為主，之後漸漸擴展到遠端肌肉也受到影響，約一半左右的病人會出現特殊的鼻音及口齒不清，除此之外，也常常發現病人有阿基里斯肌腱縮短以及全身肌腱反射下降的情況 ◦ 在診斷方面，血液中CK的指數會上升到正常指數的二至九倍，肌肉切片光學顯微鏡下可看到肌細胞內有為數眾多的著邊空泡( rimmed vacuoles)，在電子顯微鏡下則可見到排列成混亂束狀的Z線 ◦
LGMD 1B
其基因變異位置在體染色體1q11的位置上，和染色體顯性遺傳的Emery-Dreifuss肌肉失養症的基因變異位置相同，同樣都導致構成肌細胞核核膜 ( nuclear envelope) 的組成蛋白之一的Lamin A及Lamin C的缺損，破壞了正常情況下Lamin和染色質 ( chromatin ) 之間的交互作用 ◦ 典型的肢-帶肌肉失養症IB型，病人多在二十歲之前就出現對稱性的雙下肢近端肌肉無力，在往後的十至二十年間擴展至上肢肌肉，約百分之六十左右的病人會合併有心臟節律傳導障碍甚至擴張性心肌病變 ( dilated cardiomyopathy ) 的情況，疾病晚期會出現有輕微的關節攣縮變形現象◦ 在診斷方面，血液CK 的指數會輕微上升或在正常範圍內 ◦
LGMD 1C
其基因變異位置在體染色體3p25的位置上，導致肌細胞膜上caveolin-3的數量顯著減少。Caveolin為細胞膜上與小泡運輸及訊息傳送有關的構造蛋白◦ 臨床表現上，病人發病年紀不一，主要症狀為輕微至中等程度的四肢近端肌肉群無力以及小腿假性肌肉肥大 ( pseudohypertrophy ) ，有些病人甚至只有血液中肌肉酵素升高而沒有肌肉無力的現象 ◦
LGMD 1D
其基因變異位置在體染色體6q23的位置上，但目前尚未發現此位置的基因變異會造成肌細胞中何種構造蛋白或是酵素的缺乏 ◦ 臨床表現上，病人開始注意到肌肉無力多是在二十到二十五歲之間，以輕微程度的上下肢近心端肌肉群無力開始，臉部肌肉並不會受到影響，病人終生都可以維持行走的能力；但是在肌肉無力的症狀出現之前常出現心肌病變或是節律傳導障礙◦ 在診斷方面，血液中CK通常在正常值上限範圍左右 ◦
LGMD 1E
其基因變異位置在體染色體7q32的位置上，但目前尚未發現此位置的基因變異會造成肌細胞中何種構造蛋白或是酵素的缺乏 ◦ 臨床表現上，病人多半在成年期早期開始注意到下肢近端的肌肉無力，病程為緩慢漸進，不會有心肌功能的影響或是關節收縮變形的現象 ◦
LGMD 1F
其基因變異位置在體染色體5q31的位置上，但目前尚未發現此位置的基因變異會造成肌細胞中何種構造蛋白或是酵素的缺乏 ◦ 臨床表現上，病人首先出現無力的部位是上下肢的遠端肌肉群，而非近端肌肉群，另外吞嚥肌以及負責聲帶振動的肌肉群也會受到影響，所以LGMD 1F又稱之為vocal cord and pharyngeal distal myopathy ( VCPDM ) ◦ 第二型肢-帶型肌肉失養症
LGMD 2A
其基因變異位置在體染色體15q15的位置上，導致肌細胞內一種需要鈣離子活化的蛋白分解脢－Calpain-3的缺失，這是肢-帶型肌肉失養症中唯一因為酵素而非構造蛋白的缺失所造成的亞型◦ 臨床表現上，病人在十幾歲左右開始出現肩帶、腰帶肌肉群以及軀幹肌肉無力的症狀，時常出現腳跟肌腱收縮變形以及小腿肌肉假性肥大的現象，通常臉部肌肉以及心肌功能不會受到影響，而頸部肌肉的無力狀況也很輕微◦患者的壽命通常不受影響。 在診斷方面，血液中CK 的指數會上升十倍甚至一百倍，但通常沒有sarcoglycanopathies那麼高。
LGMD 2B
其基因變異位置在體染色體2p13的位置上，導致肌細胞膜上的重要構造蛋白dysferlin 的缺損。此基因的突變也會造成三好氏遠端肌肉病變(Miyoshi myopathy)，這種臨床表徵上的差異和基因變異的位置並無明顯的相關性 ◦推測dysferlin的功能應和肌細胞膜融合有關，所以若是dysferlin的結構發生突變，將導致肌細胞中membrane vesicle和肌細胞膜的融合發生問題，造成細胞中小泡的堆積◦ 臨床表現上，病人的發病年齡多在十幾歲到二十幾歲左右 ( 目前沒有十歲以前發病的病例報告 )，以下肢近端的肌肉群無力為最早的表現，有時會以不對稱的型態出現，小腿肥大極少出現。之後上肢也開始出現無力的現象，特別是二頭肌的無力最明顯，但是值得注意的是鮮少影響到肩帶肌肉群，所以病人不會出現肩胛骨翼突；病人通常走路的能力可持續到三十歲以後。除此之外，病人也幾乎沒有心肌病變、關節攣縮、呼吸衰竭、臉肌無力或是智力受損的情形 ◦ 在診斷方面，血液中CK的指數在病發之前可能正常或是輕微升高，但在症狀出現之後將會急劇上升；肌肉切片下可以看到輕微至中等程度的淋巴球細胞發炎聚集現象，所以有時會被誤診為多發性肌炎 ( polymyositis ) ◦
LGMD 2C-2F
LGMD 2C-2F 為DGC ( dystrophin glycoprotein complex ) 中的sarcoglycans 缺損或是數量減少所造成 ◦ Sarcoglycans 又分有α、β、γ、δ等四種類，臨床表徵上，LGMD 2D 為α-sarcoglycan變異所導致，其基因位置在體染色體17q12的位置上；LGMD 2E為β-sarcoglycan 變異所導致，其基因在體染色體4q12；LGMD 2C為γ-sarcoglycan 變異所導致，其基因變異位置在體染色體13q1；而LGMD 2F為δ-sarcoglycan 變異所導致，基因位置在體染色體5q33 ◦當sarcoglycans當中有任何一種類型發生缺損，將導致其餘的sarcoglycans以及sarcospan發生次發性的減少；整體而言嚴重的sarcoglycan次發性的減少現象多發生在β-或是δ-sarcoglycan 的突變，α-sarcoglycan突變所引發的次發性減少現象較不嚴重，而γ-sarcoglycan 變異則鮮少引起其他sarcoglycan的減少 ◦ 臨床表徵通常無法用來區別這四型sarcoglycanopathies ◦ Sarcoglycanopathies的發病年齡通常較其他的肢-帶肌肉失養症來的早，在較嚴重的sarcoglycanopathies中，病童可能在三至五歲左右就開始出現肌肉無力的症狀，至於病程演進則快慢不一，即使是在同一家族的成員之間，程度也有差異 ◦ 臨床表現上，肌肉無力首先出現在腰帶肌肉群，之後肩帶肌肉群也開始出現無力的症狀並併有肩胛骨翼突 ( scapula winging)的情形，小腿肌肉假性肥大以及巨舌 ( macroglossia ) 的情況也常常被注意到，病程進展到最後會出現廣泛性的四肢與軀幹肌肉萎縮的現象，此時須和dystrophinopathy如杜馨式肌肉失養症或是貝克氏肌肉失養症作鑑別診斷◦ 在診斷方面，血液中CK 的指數會上升到十倍甚至一百倍左右的高度 ◦LGMD 2G 其基因變異位置在體染色體17q12的位置上，導致肌細胞內座落在Z disc上的一種構造蛋白telethonin的缺損 ◦ 臨床表現上，病人通常在兒童時期發病，早期會以上下肢的近端肌肉無力及萎縮為表現，接著延伸到下肢的遠端肌肉，特別是脛骨前肌 ( tibialis anterior )的無力症狀會早於腓腸肌 ( gastrocnemius )受到影響，因此病人會有垂足的情形發生，這點與dysferlinopathy正好相反。到了青春期晚期至二十出頭歲時會有明顯的症狀惡化，到三十至四十歲左右時，病程則演進到需要輪椅代步的情況，但很少出現關節攣縮變形；除此之外，半數左右的病人會有心肌受到影響的情形發生 ◦
在診斷方面，血液中CK 的指數會輕微升高 ( 約正常值的三到三十倍左右 )，肌肉切片下則會看到肌細胞內有著邊空泡( rimmed vacuoles)的存在 ◦
LGMD 2H
其基因變異在體染色體9q31，但目前尚未確定其基因變異◦ 臨床表現上，病人發病年齡多在二十五歲左右，症狀包括上下肢近端肌肉無力、背痛或是後頸疼痛、全身疲倦、爬樓梯困難以及肩帶肌肉群萎縮；病程的演進緩慢，多半在四十歲左右會喪失行走能力 ◦ 在診斷方面，血液中CK的指數會輕微升高 ◦
LGMD 2I
其基因變異在體染色體19q13，此位置的基因變異造成肌細胞中一種和Fukutin相關的構造蛋白缺乏，但此缺失蛋白在肌細胞中所扮演的角色則未明 ◦ 臨床表現上並無和其他肢-帶肌肉失養症有特殊之處，同樣以上下肢近端肌肉無力及萎縮為主要表現 ◦
表一：肢-帶型肌肉失養症和其相關突變基因
疾病 基因變異位置 缺失蛋白
體染色體顯性遺傳
LGMD 1A 5q31 Myotilin
LGMD 1B 1q11 Lamin A/C
LGMD 1C 3p25 Caveolin-3
LGMD 1D 6q23 不明
LGMD 1E 7q32 不明
LGMD 1F 5q31 不明
體染色體隱性遺傳
LGMD 2A 15q15 Calpain-3
LGMD 2B 2p13 Dysferlin
LGMD 2C 13q12 γ-sarcoglycan
LGMD 2D 17q12 α-sarcoglycan
LGMD 2E 4q12 β-sarcoglycan
LGMD 2F 5q33 δ-sarcoglycan
LGMD 2G 17q12 telethonin
LGMD 2H 9q31 不明
LGMD 2I 19q13 Fukutin相關因子