楊智超醫師
甘迺迪氏症又稱脊髓延髓性肌肉萎縮症 (bulbospinal muscular atrophy),它是一種 X 染色體性聯遺傳的疾病,其 病因是雄激素受體( androgen recepter ) 基因第一個外顯子出現了 CAG 三核?酸重複數目過長所造成的。 雄激素受體,主要是媒介 男性荷爾蒙睪固酮作用的一個蛋白質。
此症最早由 甘迺迪 醫師於 1968年所描述,在1991年 美國幾位學者找到了致病基因為 X 染色體的 雄激素受體。盛行率 約 四萬分之一 。
臨床症狀:
患者為男性,發病在 30~50 歲當中,患者出現漸進性肌肉抽筋,無力及萎縮的現象,通常 患者 靠軀幹的大 肌肉影響較為明顯,而且常以下肢無力開始。
延髓部神經支配的 肌肉,會出現舌頭無力、 萎縮、 臉部及咀嚼肌肉無力的現象,許多處的肌肉會跳動,也常發生手發抖的情況。肌腱反射通常是減低的。
患者慢慢的 會出現吞嚥困難及說話含糊的現象,最後常常會嗆到, 或引起 吸入性肺炎。
由於雄激素受體突變, 會導致 雄激素機能變差,所以約 50% 患者出現男性女乳症(乳房增大), 或有 睪丸變小及不孕症。
肌肉中的酵素 ( 肌酸磷激酵 素, Creatine Kinase, CK) 會有 上升 的現象, 睪固酮濃度可能會降低、正常或升高,
此症常被誤診為 漸凍人( amyotrophic lateral sclerosis ),但漸凍人 通常進展快速,且會有上運動神經元退化的徵象;也不會有 男性女乳症及 睪丸萎縮的現 象。
甘迺迪氏症 通常進展緩慢,發病後可活三、四十年, 但 通常 發病二十年後可能會需要使用拐杖或輪椅。
病理的變化主要是 運動 神經 細胞 的 萎縮及減少; 甘迺迪氏症的 雄激素受體 基因 的 第一個外顯子出現了 CAG 重複數目 增多 的現象, 正常 的 人 其 重複數目 為 11到35, 患者 則為 40 以上,此段增長的蛋白質會間接造成細胞的變性及壞死。通常 重複的數目 愈多,發病的年齡愈早。
雄激素受體 對於胎兒男性化的發育及維持男性的 第二性徵扮演著重要的角色。
雖然雄激素受體的功能受損而導致如 睪丸萎縮及受孕力下降,但其功能並非全然喪失, 所以其性徵的出現仍正常。
在另外一種叫做 雄激素完全不敏感( complete androgen insensitivity syndrome, CAIS )的病,則不表現出 男性 的 徵象而發育成女性。這些無 雄激素活性的人並不會表現出甘迺迪症的臨床症狀, 所以其基 因突變的結果並不導致 功能的全然喪失,而 是造成了 一些對 細胞有害的後果。
至於 女性帶因者, 某些患者會出現運動 神經 元的 症狀, 通常 臨床 上不明顯,但既然 突變, 可能會造成對細胞有害的影響,但 女性 不 發病, 仍很難解釋。
有人認為這與 女性 在 血液中的 睪固酮 較低有關。
目前的理論是用配位體理論( ligand binding )去解釋。 雄激素受體, 與許多 配位體( ligand )結合後,會改變蛋白質構造、磷酸化的狀態及細胞的分佈。
雄激素受體 在未結合的狀態時,它與熱休克蛋白質 (heat shock protein, H SP ) 結合而處於不活動的狀態,當它與 睪固酮 或二氫 睪固酮 ( Dihydrotesteron e, DHT )時,便會改變型態與 H SP 分離,而進入細胞核中,進而在此處引起了對細胞的不良後果,所以其毒性是與配位體結合後才造成的。
另外,除了在細胞核中造成破壞之外,與 H SP 分離後的 雄激素受體 更容易被分解,有些實驗顯示 H SP 的過度表現可以減少不正常的物質聚集,也就是說 H SP 可以讓有 突變 的蛋白質恢復較穩定的狀態。
雄激素受體 與配位體結合後會引起磷酸化,磷酸化後 會 使 雄激素受體 更易被蛋白脢( caspase )所分解,而放出更有破壞力的 多聚麩醯胺酸 ( polyQ) 的變性蛋白質片段。
甘迺迪氏症 雄激素受體 的內分泌功能會受影響,其與蛋白質結合力會下降, 雄激素受體 mRNA 的量亦會減少。
既然 疾 病 是 雄激素受體 與 雄激素 結合後才開始,如果減少 雄激素 的量,是否就可減少疾 病 帶來的衝擊;也是目前研究的重點,在動物實驗中,可以手術閹割或由藥用化學閹割。在人類則有一些 臨床 實驗在研究及進行中。