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脊髓肌肉萎縮症之基因層面

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蔡力凱醫師

  脊髓肌肉萎縮症為一遺傳性疾病,是自體隱性的遺傳模式,在人群中,約八十個人就有一個人是帶有異常基因的帶原者。決定發病的基因位於染色體5q13的位置,該位置的特色為基因之重覆,亦即一段基因會有另一相同的基因和其呈鏡向對應,其中SMNI (survival motor neuron gene)基因的突變(deletions missense,non-sense or splice site mutations)會造成脊髓肌肉萎縮症的臨床表現。SMNI 有一鏡向的基因SMN2,其核苷酸和SMN1只有些微的差異,雖然它亦可和SMN1一般產生蛋白質SMN,但產生的多是不完整,缺少exon7的不穩定蛋白質。研究發現,体內SMN蛋白質的多寡和疾病嚴重度呈逆相關,也就是SMN蛋白質愈少的患者,疾病表現愈嚴重,故有學者提出了一個觀點,即脊髓肌肉萎縮症的患者,因SMN1基因的突變,無法產生由此產生SMN蛋白質,故体內此蛋白質的生成便由SMN2基因來代償。SMN1基因突變有的導致完全無法產生SMN蛋白質,有的突變尚可產生部分蛋白質(類似SMN2) 二種,若二股DNA之SMN1突變皆造成無法製造SMN蛋白質的情況,則体內只剩2段鏡向的SMN2製造SMN蛋白質,此種病患臨床表現最為嚴重,即第一型患者 (Werdnig-Hoffmann Syndrome);若二股DNA的SMN1突變皆形成SMN2,即体內有4段SMN2製造蛋白質,則此種病患表現最輕,即第三型患者 (Kugelberg-Welander syndrome); 若一般SMN1不可製造SMN蛋白質,另一股形成SMN2,則体內有3段SMN2基因則臨床表現介於前兩者之間,為第二型。目前雖然知道脊髓肌肉萎縮症和SMN蛋白質的量息息相關,但它如何造成疾病的表現仍不是非常了解,目前研究有發現SMN蛋白質和訊息RNA的叠接(mRNA splicing),轉譯和γRNA的代謝相關,並藉由SMN蛋白質和Bcl-2, P53和profilin的互動,認為其細胞凋亡及細胞骨架之穩固有關係,但其實目前詳細的致病機轉尚未非常明瞭。

  以往脊髓肌肉萎縮的小鼠動物模式皆失敗,因小鼠和人不同,只有SMN基因,不像人有SMN1和2。當小鼠的二股DNA上的SMN基因皆剔除,則老鼠便無法生存,可能SMN蛋白質和生命之維持相關,這在人類沒有此問題,因人類尚有SMN2基因製造少量完整的SMN蛋白質作為代償。根據此想法,中央研究院李鴻博士在西元2000年成功的將小鼠二股SMN基因剔除,並植入人類的SMN2基因,發現了如此老鼠不但能生存,而且其表現和人類脊髓肌肉萎縮症相似,此小鼠模式在疾病的研究上有相當大的潛力,相信在不久的將來,醫界對脊髓肌肉萎縮症的致病機轉會更清楚,也藉此發明新藥物,達到有效的治療。