多發性硬化症 (multiple sclerosis, MS) 是一種中樞神經系統的免疫疾病，腦部或脊髓因為不正常的發炎造成神經髓鞘及神經的破壞，進而導致局部或多處的神經功能異常。多發性硬化症的發病年齡通常介於 10-50 歲，而以 20-40 歲發病的患者最多。其病程通常是以反覆發作的神經學症狀及緩解為表現，進而造成不等程度的失能狀態。 目前多數的專家認為多發性硬化症是免疫失調所引起的，也算是一種自體免疫疾病，不過確實的病因仍然未明。 近十年來多發性硬化症的治療有許多新的發展，出現了讓我們可以用來改變病程的藥物 (disease- modifying agents)。
多發性硬化症的治療
多發性硬化症的治療分為急性發作的治療，慢性症狀的治療，以及改變病程的治療。急性惡化時的症狀輕重不同，通常只有中到重度，並且影響到日常生活的惡化需要治療。急性發作的治療通常使用皮質類固醇。目前許多神經科醫師使用短期靜脈注射大量methylprednisolone 再用口服prednisolone 的治療方式。皮質類固醇可加速功能的恢復，但長期使用皮質類固醇並無証據可改變病程。多發性硬化症帶來的症狀十分多樣化，所以症狀治療的藥物種類繁多。由於多發性硬化症的腦及脊髓會隨疾病的活性而遭到一連串的破壞，所以我們希望能減少發炎，改善病程。改善病程的治療主要以免疫調控製劑為主，這些藥物包括貝它 干擾素 (interferon β , INF β ) ， glatiramer-acetate ， mitoxantrone ，及許多的免疫調控劑如 azathioprine (Imuran) 。
貝它干擾素
合成的干擾素可說是多發性硬化症治療上的一個突破。干擾素除了有抗病毒的功效外，也具有免疫調節及抗組織增生的效果。干擾素可分為三大類，包括 IFN α， IFN β及 IFN γ。臨床試驗已證實 貝它干擾素 IFN β的療效，所以多發性硬化症的治療是採用 IFN β。 IFN β的作用有一部分即是拮抗 IFN γ的作用，因為 IFN γ是一種很強的免疫活化劑。 IFN β的免疫調節作用相當複雜，它對 T 細胞，血管內膜及小神經膠質細胞都具有免疫調節的功能。目前 IFN β為何對 MS 有療效仍然不清楚，不過可能與抑制 T 細胞的增殖及移動，降低中樞神經的免疫反應有關。目前上市的貝它干擾素有三種，包括兩種貝它干擾素 Ia(Avonex 及 Rebif) 及一種貝它干擾素 Ib(Betaferon) 。其特性如表 1 所列。
| 貝它干擾素種類 |
Betaferon R |
Avonex R | Rebif R |
|---|---|---|---|
| INN | IFN b -1b | IFN b -1a | IFN b -1a |
| 細胞來源 | E. coli | CHO | CHO |
| 胺基酸數 | 165* | 166 | 166 |
| 醣蛋白 | 無 | 有 | 有 |
| 活性 (IU/mg)** | 2.7×10 7 | 2.7×10 8 | 2.7×10 8 |
| 劑型 | 冷凍乾燥 | 冷凍乾燥 | 液體 |
| 給藥方式 | 皮下注射 | 肌肉內注射 | 皮下注射 |
INN , international non-proprietary name; CHO, Chinese hamster ovary cells. * 缺 N-Met, 胺基酸有一處不同 17 Cys → Ser. **使用 World Health Organisation natural IFN b standard
Avonex 為每週一次肌肉內注射， Rebif 及 Betaferon 均採皮下注射。三個有控制組、雙盲的大型試驗及幾個較小型的試驗已顯示貝它干擾素對復發—緩解型多發性硬化症減低復發次數 ( 臨床或以核磁共振評估 ) 的療效。貝它干擾素的治療可減少核磁共振中的病灶，延緩病情。
(1) Interferon β -1a (Rebif)
臨床試驗的結果顯示在復發次數、復發嚴重度、用藥後第一次再發的時間、疾病進展的速度及 MRI 的病灶數量上， Rebif 均優於控制組。以 PRISMS 試驗來說，受試者為 EDSS 0-5.0 的 RRMS 患者，患者接受 22 or 44 μ g (6 or 12 MIU) 每週三次的皮下注射或安慰劑，與控制組相比，兩種劑量在復發次數、復發嚴重度、用藥後第一次及第二次復發的時間、無復發的病人數、疾病導致失能的進展及 MRI 的病灶上均有其療效。 44 μ g 的效果比 22 μ g 組要明顯，所以較高的劑量療效較佳。目前台灣有 22 μ g 及 44 μ g 的劑型。治療時通常以較低劑量漸漸加至全劑量。
(2) Interferon β -1a (Avonex)
Avonex 以 30 μ g (6 MIU) 每週一次肌肉注射。 301 名 EDSS 介於 1.0-3.5 的 RRMS 及 RPMS的患者接受藥物或安慰劑的治療，治療組在疾病進展、復發次數及 MRI 的病灶體積上顯示出療效。在美國 Avonex FDA 已核准上市。
(3) Interferon β -1b (Betaferon, Betaseron)
IFN β -1b 在北美以 Betaseron 上市，而在其它地區則以 Betaferon 上市。 IFN β -1b 的試驗以 EDSS 0-5.5 分 RRMS 的病人將其分為隔天皮下注射 8 MIU, 1.6 MIU 及控制組。 IFN β -1b 只有在高劑量組顯示出療效。IFN β -1b 在降低惡化次數、復發嚴重度，延遲用藥後第一次及第二次惡化及減少 MRI 上的病灶上均有療效。
綜合這些臨床試驗的設計及結果於表 2,3,4 。
| 臨床試驗 | IFN b -1b (Betaferon R ) | IFN b -1a(Avonex R ) |
IFN b -1a(Rebif R ) |
|---|---|---|---|
| 設計 | DBPC** | DBPC | DBPC |
| MS 型態 | RRMS | Relapsing | RRMS |
| 受試者數目 | 372 | 301 | 560 |
| 完成二年試驗的病人數 | 338 | 172 | 533 |
| EDSS | 0-5.5 | 1-3.5 | 0-5.0 |
| 年齡 | 18-50 | 18-55 | 18-50 |
| 治療方式 | Placebo, 50μg (1.6 MIU) or 250μg (8 MIU);. 隔天皮下注射， 2 年 | Placebo or 30μg (6 MIU);. 每週一次肌肉內注射， 2 年 | Placebo, 22μg (6 MIU) or 44μg (12 MIU) ; 每週三次皮下注射， 2年 |
| 主要治療目標 | 復發率 | 疾病惡化速度 | 復發率 |
| 結果 | 只有高劑量組有效，低劑量組無效。 | 只有一種劑量。 | 兩種劑量均有效。 |
* 此三項試驗因設計的不同無法相互比較。 **Double-blind placebo controlled trial( 雙盲及有控制組的試驗 )
| 臨床試驗 | IFN b -1b (Betaferon R ) | IFN b -1a(Avonex R ) |
IFN b -1a(Rebif R ) Low dose (66 μg) |
IFN b -1a(Rebif R ) High dose (132 μg) |
|---|---|---|---|---|
| 復發次數 |
安慰劑組=1.27, 8 MIU=0.84, 減少 34% |
安慰劑組=0.82, 6 MIU=0.67, 減少 18% |
安慰劑組=2.56, 6 MIU=1.82, 減少 29% |
安慰劑組=2.56, 12 MIU=1.73, 減少 32% |
| 無復發之患者人數或比例 |
安慰劑組=18, 8 MIU =36, |
安慰劑組=23, 6 MIU =32, |
安慰劑組=14.6%, 6 MIU=25.6%, |
安慰劑組=14.6%, 12 MIU=32%, |
| 首次再發的時間 ( 天 ) |
安慰劑組=153, 8 MIU=295, 增加 93% |
安慰劑組=253, 6 MIU=331, 增加 31% |
安慰劑組=135, 6 MIU=228, 增加 70% |
安慰劑組=135, 12 MIU=288, 增加 113% |
| 嚴重度 | 顯著減少 | 無報告 | 顯著減少 | 顯著減少 |
| Clinical trial | IFN b -1b (Betaferon R ) | IFN b -1a(Avonex R ) | IFN b -1a(Rebif R ) |
|---|---|---|---|
| 疾疾惡化速度 | 無明顯差異 (有趨勢 ) | 顯著延緩 | 顯著延緩 |
|
Integrated Disability Status Scale |
無報告 | 無報告 | 顯著下降 |
| 使用類固醇及住院 | 顯著下降 | 無報告 | 使用類固醇：兩種劑型均顯著下降； 住院則只在高劑量組 (132 μg)看到 |
|
MRI 疾病活性 |
極顯著下降 | 顯著下降 | 極顯著下降 |
| 病灶量 | 顯著下降 | 下降 | 顯著下降 |
這三種干擾素均可以有效的降低 RRMS 的復發次數，因為劑量及設計上之不同，並不容易比較彼此間的療效。但療效與其劑量有關，以目前的結果看來，似乎較高的劑量有較佳的療效。最近的一個研究 (The EVIDENCE Trial) 則比較一星期使用三次 Rebif 44 μ g 及使用一次 Avonex 30 μ g 的療效，在 48 週的試驗期中， Rebif 組有較多的患者沒有復發，核磁共振上的病灶也比較少。藥劑使用的方便性也是選擇用藥的考量。 Avonex 只要一星期一次肌肉注射就可以，以方便性來說當然比較方便。 Betaferon 是採隔天皮下注射的方式，不過必須將先將粉末狀的藥劑溶解。 Rebif 則是以液體存於一體成型的針筒，對於某些手靈敏度較差的病人可能較方便。
干擾素的副作用
主要是類似感冒的症狀，發燒、肌肉痛。這些反應通常在治療幾個星期後會自行緩解。也可在注射前後的數小時內使用 Acetaminoplen或NSAID來減輕症狀。少數的個案會出現皮膚紅腫或壞死的情形。這些皮膚反應大都能自行復原，不需特殊的處理或減量。小心的規劃輪流注射的地點也可減低這種情況的發生。另外少數人會出現肝酵素升高及淋巴球數目減少的情況。
Glatiramer-acetate (Copaxone)
Glatiramer-acetate (Copaxone)是一種由四種胺基酸L-alanine, L-glutamic acid, L-lysine, L-tyrosine隨機合成的混合物。它原本是用來模擬髓鞘基本蛋白質(myelin basic protein)的一種免疫化合物。Glatiramer-acetate可用來抑制實驗性過敏腦脊髓炎，用在RRMS患者身上的臨床試驗也在近年完成。它可以降低患者的發作次數及核磁共振中的病變，可能也可以延緩病情。治療較量為每天皮下靜注20 mg。
Mitoxantrone
Mitoxantrone 是一種強力的免疫抑制劑， 2000 年由 FDA 核准使用在 worsening form of relapsing MS ，這群患者包括 RRMS ，SPMS 或 progressive-relapsing 而快速變壞的病人。它可用於減少發作及延緩惡化，但必須注意其副作用 ( 特別是心毒性 ) 。
Azathioprine (Imuran)
Azathioprine 是一種免疫抑制劑，它對 DNA 及 RNA 的合成都有作用，某些試驗顯示它能減低發作次數及但對減緩疾病則未有定論，常用的劑量為 2-3 mg/kg/day ，分 1 至 3 次服用。治療通常以 50 mg/d 開始，然後再以 4-8 星期的時間逐漸加重。在治療時必須經常測白血球的數目。白血球至 2000 時就不宜加藥。治療效果通常在 6-12 個月後才會出現，由於免疫抑制劑可能出現較多的副作用，免疫調節劑仍是優先的選擇。
其它免疫調控劑
基於較少數的報告 Cyclophosphamide, Methotrexate, Cladribine, Cyclosporine 對於疾病不同的層面可能有些幫助，但必須注意其副作用。
靜脈注射免疫球蛋白
少數的個案報告發現可減低發作次數但無法確定其延緩病情的療效。
美國神經學會的 MS 委員會對於這些免疫調節劑的建議如下：
１．Type A 建議（確立的）
- 考慮使用貝它干擾素在下列狀況
- 第一次發作但有高復發傾向
- 反覆發作型 MS ，仍有發作的次發漸進型
- GA 可用於反覆發作型的 MS
２．Type B 建議（很可能的）
- 較高的貝它干擾素劑量有較佳的療效
- 貝它干擾素的投予方式不影響療效
- mitoxantrone 可用於反覆發作的 MS
３．Type C 建議（可能的）
- Mitoxantrone 可用於漸進型 MS
４．Type U 建議（未明）
- 對於沒有明顯復發的次發漸進型 MS 使用貝它干擾素
- 對於漸進型 MS 使用 GA
結論
新的免疫療法的出現讓我們對多發性硬化症的治療有了新的看法，對於治療的時機與標準卻仍有許多討論的空間。這些治療我們必須了解其優劣點，才能為病人做出最好的決定。