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多發性硬化症的免疫調節藥物
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 多發性硬化症之友篇

 多發性硬化症的免疫調節藥物

    多發性硬化症 (multiple sclerosis, MS) 是一種中樞神經系統的免疫疾病,腦部或脊髓因為不正常的發炎造成神經髓鞘及神經的破壞,進而導致局部或多處的神經功能異常。多發性硬化症的發病年齡通常介於 10-50 歲,而以 20-40 歲發病的患者最多。其病程通常是以反覆發作的神經學症狀及緩解為表現,進而造成不等程度的失能狀態。 目前多數的專家認為多發性硬化症是免疫失調所引起的,也算是一種自體免疫疾病,不過確實的病因仍然未明。 近十年來多發性硬化症的治療有許多新的發展,出現了讓我們可以用來改變病程的藥物 (disease- modifying agents)

 

多發性硬化症的治療

    多發性硬化症的治療分為急性發作的治療,慢性症狀的治療,以及改變病程的治療。急性惡化時的症狀輕重不同,通常只有中到重度,並且影響到日常生活的惡化需要治療。急性發作的治療通常使用皮質類固醇。目前許多神經科醫師使用短期靜脈注射大量 methylprednisolone 再用口服 prednisolone 的治療方式。皮質類固醇可加速功能的恢復,但長期使用皮質類固醇並無証據可改變病程。多發性硬化症帶來的症狀十分多樣化,所以症狀治療的藥物種類繁多。由於多發性硬化症的腦及脊髓會隨疾病的活性而遭到一連串的破壞,所以我們希望能減少發炎,改善病程。改善病程的治療主要以免疫調控製劑為主,這些藥物包括貝它 干擾素 (interferon β , INF β ) glatiramer-acetate mitoxantrone ,及許多的免疫調控劑如 azathioprine (Imuran)

 

 

貝它干擾素

    合成的干擾素可說是多發性硬化症治療上的一個突破。干擾素除了有抗病毒的功效外,也具有免疫調節及抗組織增生的效果。干擾素可分為三大類,包括 IFN α IFN β IFN γ。臨床試驗已證實 貝它干擾素 IFN β的療效,所以多發性硬化症的治療是採用 IFN β IFN β的作用有一部分即是拮抗 IFN γ的作用,因為 IFN γ是一種很強的免疫活化劑。 IFN β的免疫調節作用相當複雜,它對 T 細胞,血管內膜及小神經膠質細胞都具有免疫調節的功能。目前 IFN β為何對 MS 有療效仍然不清楚,不過可能與抑制 T 細胞的增殖及移動,降低中樞神經的免疫反應有關。目前上市的貝它干擾素有三種,包括兩種貝它干擾素 Ia(Avonex Rebif) 及一種貝它干擾素 Ib(Betaferon) 。其特性如表 1 所列。

 

1 貝它干擾素的持性

 

Betaferon R

Avonex R

Rebif R

INN

細胞來源

胺基酸數

醣蛋白

活性 (IU/mg)**

劑型

給藥方式

IFN b -1b

E. coli

165*

2.7×10 7

冷凍乾燥

皮下注射

IFN b -1a

CHO

166

2.7×10 8

冷凍乾燥

肌肉內注射

IFN b -1a

CHO

166

2.7×10 8

液體

皮下注射 .

INN , international non-proprietary name; CHO, Chinese hamster ovary cells. * N-Met, 胺基酸有一處不同 17 Cys Ser. ** 使用 World Health Organisation natural IFN b standard

 

Avonex 為每週一次肌肉內注射, Rebif Betaferon 均採皮下注射。三個有控制組、雙盲的大型試驗及幾個較小型的試驗已顯示貝它干擾素對復發緩解型多發性硬化症減低復發次數 ( 臨床或以核磁共振評估 ) 的療效。貝它干擾素的治療可減少核磁共振中的病灶,延緩病情。

(1) Interferon β -1a (Rebif) : 臨床試驗的結果顯示在復發次數、復發嚴重度、用藥後第一次再發的時間、疾病進展的速度及 MRI 的病灶數量上, Rebif 均優於控制組。以 PRISMS 試驗來說,受試者為 EDSS 0-5.0 RRMS 患者,患者接受 22 or 44 μ g (6 or 12 MIU) 每週三次的皮下注射或安慰劑,與控制組相比,兩種劑量在復發次數、復發嚴重度、用藥後第一次及第二次復發的時間、無復發的病人數、疾病導致失能的進展及 MRI 的病灶上均有其療效。 44 μ g 的效果比 22 μ g 組要明顯,所以較高的劑量療效較佳。目前台灣有 22 μ g 44 μ g 的劑型。治療時通常以較低劑量漸漸加至全劑量。

(2) Interferon β -1a (Avonex) : Avonex 30 μ g (6 MIU) 每週一次肌肉注射。 301 EDSS 介於 1.0-3.5 RRMS RPMS 的患者接受藥物或安慰劑的治療,治療組在疾病進展、復發次數及 MRI 的病灶體積上顯示出療效。在美國 Avonex FDA 已核准上市。

(3) Interferon β -1b (Betaferon, Betaseron) : IFN β -1b 在北美以 Betaseron 上市,而在其它地區則以 Betaferon 上市。 IFN β -1b 的試驗以 EDSS 0-5.5 RRMS 的病人將其分為隔天皮下注射 8 MIU, 1.6 MIU 及控制組。 IFN β -1b 只有在高劑量組顯示出療效。 IFN β -1b 在降低惡化次數、復發嚴重度,延遲用藥後第一次及第二次惡化及減少 MRI 上的病灶上均有療效。

 

綜合這些臨床試驗的設計及結果於表 2,3,4

 

2 Betaferon R , Avonex R Rebif R 臨床試驗的設計 *.

臨床試驗

IFN b -1b (Betaferon R )

IFN b -1a

(Avonex R )

IFN b -1a

(Rebif R )

設計

DBPC**

DBPC

DBPC

MS 型態

RRMS

Relapsing

RRMS

受試者數目

372

301

560

完成二年試驗的病人數

338

172

533

EDSS

0-5.5

1-3.5

0-5.0

年齡

18-50

18-55

18-50

治療方式

Placebo, 50μg (1.6 MIU) or 250μg (8 MIU);. 隔天皮下注射, 2

Placebo or 30μg (6 MIU);. 每週一次肌肉內注射, 2

Placebo, 22μg (6 MIU) or 44μg (12 MIU) ; 每週三次皮下注射, 2

主要治療目標

復發率

疾病惡化速度

復發率

結果

只有高劑量組有效,低劑量組無效。

只有一種劑量。

兩種劑量均有效。

* 此三項試驗因設計的不同無法相互比較。 **Double-blind placebo controlled trial( 雙盲及有控制組的試驗 )

 

3 Betaferon R , Avonex R and Rebif R 試驗復發次數的比較

臨床試驗

IFN b -1b (Betaferon R )

IFN b -1a (Avonex R )

IFN b -1a (Rebif R )

Low dose (66 μg)

IFN b -1a

(Rebif R )

High dose (132 μg)

復發次數

安慰劑組 =1.27,

8 MIU=0.84,

減少 34%

安慰劑組 =0.82,

6 MIU=0.67,

減少 18%

安慰劑組 =2.56,

6 MIU=1.82,

減少 29%

安慰劑組 =2.56,

12 MIU=1.73,

減少 32%

 

無復發之患者人數或比例

安慰劑組 =18,

8 MIU =36,

 

安慰劑組 =23,

6 MIU =32,

安慰劑組 =14.6%,

6 MIU=25.6%,

 

安慰劑組 =14.6%,

12 MIU=32%,

 

首次再發的時間 ( )

安慰劑組 =153,

8 MIU=295,

 

增加 93%

安慰劑組 =253,

6 MIU=331,

 

增加 31%

安慰劑組 =135,

6 MIU=228,

 

增加 70%

安慰劑組 =135,

12 MIU=288,

 

增加 113%

 

嚴重度

顯著減少

無報告

顯著減少

顯著減少

 

 

 

4 Betaferon R , Avonex R and Rebif R 試驗對失能程度,核磁共振,類固醇及住院次數的效果

Clinical trial

IFN b -1b (Betaferon R )

IFN b -1a (Avonex R )

IFN b -1a (Rebif R )

疾疾惡化速度

無明顯差異 ( 有趨勢 )

顯著延緩

顯著延緩

Integrated Disability

Status Scale

無報告

無報告

顯著下降

使用類固醇及住院

顯著下降

無報告

使用類固醇:兩種劑型均顯著下降; 住院則只在高劑量組 (132 μg) 看到

MRI

疾病活性

 

極顯著下降

 

顯著下降

 

極顯著下降

病灶量

顯著下降

下降

顯著下降

 

這三種干擾素均可以有效的降低 RRMS 的復發次數,因為劑量及設計上之不同,並不容易比較彼此間的療效。但療效與其劑量有關,以目前的結果看來,似乎較高的劑量有較佳的療效。最近的一個研究 (The EVIDENCE Trial) 則比較一星期使用三次 Rebif 44 μ g 及使用一次 Avonex 30 μ g 的療效,在 48 週的試驗期中, Rebif 組有較多的患者沒有復發,核磁共振上的病灶也比較少。藥劑使用的方便性也是選擇用藥的考量。 Avonex 只要一星期一次肌肉注射就可以,以方便性來說當然比較方便。 Betaferon 是採隔天皮下注射的方式,不過必須將先將粉末狀的藥劑溶解。 Rebif 則是以液體存於一體成型的針筒,對於某些手靈敏度較差的病人可能較方便。

 

 

干擾素的副作用

    主要是類似感冒的症狀,發燒、肌肉痛。這些反應通常在治療幾個星期後會自行緩解。也可在注射前後的數小時內使用 AcetaminoplenNSAID來減輕症狀。少數的個案會出現皮膚紅腫或壞死的情形。這些皮膚反應大都能自行復原,不需特殊的處理或減量。小心的規劃輪流注射的地點也可減低這種情況的發生。另外少數人會出現肝酵素升高及淋巴球數目減少的情況。

 

 

Glatiramer-acetate (Copaxone)

    Glatiramer-acetate (Copaxone)是一種由四種胺基酸L-alanine, L-glutamic acid, L-lysine, L-tyrosine隨機合成的混合物。它原本是用來模擬髓鞘基本蛋白質(myelin basic protein)的一種免疫化合物。Glatiramer-acetate可用來抑制實驗性過敏腦脊髓炎,用在RRMS患者身上的臨床試驗也在近年完成。它可以降低患者的發作次數及核磁共振中的病變,可能也可以延緩病情。治療較量為每天皮下靜注20 mg

 

Mitoxantrone

    Mitoxantrone 是一種強力的免疫抑制劑, 2000 年由 FDA 核准使用在 worsening form of relapsing MS ,這群患者包括 RRMS SPMS progressive-relapsing 而快速變壞的病人。它可用於減少發作及延緩惡化,但必須注意其副作用 ( 特別是心毒性 )

 

Azathioprine (Imuran) :

    Azathioprine 是一種免疫抑制劑,它對 DNA RNA 的合成都有作用,某些試驗顯示它能減低發作次數及但對減緩疾病則未有定論,常用的劑量為 2-3 mg/kg/day ,分 1 3 次服用。治療通常以 50 mg/d 開始,然後再以 4-8 星期的時間逐漸加重。在治療時必須經常測白血球的數目。白血球至 2000 時就不宜加藥。治療效果通常在 6-12 個月後才會出現,由於免疫抑制劑可能出現較多的副作用,免疫調節劑仍是優先的選擇。

 

其它免疫調控劑

    基於較少數的報告 Cyclophosphamide, Methotrexate, Cladribine, Cyclosporine 對於疾病不同的層面可能有些幫助,但必須注意其副作用。

 

靜脈注射免疫球蛋白

    少數的個案報告發現可減低發作次數但無法確定其延緩病情的療效。

 

美國神經學會的 MS 委員會對於這些免疫調節劑的建議如下

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Type A 建議(確立的)

•  考慮使用貝它干擾素在下列狀況

第一次發作但有高復發傾向

反覆發作型 MS ,仍有發作的次發漸進型

•  GA 可用於反覆發作型的 MS

 

Type B 建議(很可能的)

•  較高的貝它干擾素劑量有較佳的療效

•  貝它干擾素的投予方式不影響療效

•  mitoxantrone 可用於反覆發作的 MS

 

Type C 建議(可能的)

•  Mitoxantrone 可用於漸進型 MS

 

Type U 建議(未明)

•  對於沒有明顯復發的次發漸進型 MS 使用貝它干擾素

對於漸進型 MS 使用 GA

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結論

    新的免疫療法的出現讓我們對多發性硬化症的治療有了新的看法,對於治療的時機與標準卻仍有許多討論的空間。這些治療我們必須了解其優劣點,才能為病人做出最好的決定。