高嘉宏 醫師

臺大醫院肝癌多專科診療團隊

肝細胞癌是台灣第四常見的癌症。根據2019年台灣癌症登記的統計，共有11,272例新發生的肝癌病例，年發病率為每10萬人年47.76例。此外，肝癌導致的死亡人數為7881人，年死亡率為每10萬人年33.39例；因此，肝癌是癌症相關死亡的第二大原因。台灣的肝癌病例大多是由B型肝炎病毒感染引起的（佔47％），其次是C型肝炎（33％）。如下:

台灣於1984年首先推出全國性B型肝炎疫苗接種，降低了HBV的帶原率並減少了肝癌的發生風險（初級預防）。抗病毒藥物治療減少了由B和C型肝炎病毒引起的肝癌風險（次級預防）。在根治性治療肝癌後，抗病毒藥物治療減少了由B和C型肝炎病毒引起的肝癌復發（三級預防）。台灣的全民健康保險自2003年起開始給付B型和C型肝炎治療，有效地減少了因病毒性肝炎引起的肝癌發病率和死亡率。到2022年6月30日，已有超過13萬名慢性C型肝炎患者接受了C型肝炎全口服抗病毒藥物治療。

臺大醫院的肝癌多專科診療團隊自2005年成立以來，每年收案400-600名肝癌的患者，例行於每週五下午4:00-5:00進行多專科團隊會議討論新收治肝癌患者的診斷及治療方針。此外，團隊成員也利用跨領域研究，持續精進並創新肝癌的預防、診斷、治療。

臺大醫院肝癌多專科診療團隊的亮點

1. 慢性病毒性肝炎患者的追蹤及發現早期肝癌
2. 慢性B型肝炎患者長期預後研究
3. 肝癌的病理與公共衛生防治措施研究
4. 肝癌多專科治療提高患者存活率
5. 肝癌外科治療及研究的創新
6. 肝癌基因治療研究
7. 影像醫學部在肝癌局部治療及研究的創新
8. 內科部胃腸肝膽科在肝癌局部治療的創新
9. 肝癌放射治療及研究的創新
10. 肝癌分子致癌機轉探討: MTA1在B型肝炎相關肝細胞癌的致癌機轉
11. 腫瘤醫學部在肝癌研究特色及服務的亮點:積極參與並主導『跨國多中心大型臨床試驗』，參與國內外針對消化道癌治療指引之制訂
12. 晚期肝細胞癌新藥的轉譯與臨床創新研究
13. 晚期肝細胞癌新穎臨床試驗及探索潛在治療目標
14. 晚期肝細胞癌免疫治療療效預測
15. 邀請國際學者演講，提升團隊成員肝癌診療新知

肝癌多專科診療團隊各科的醫師，包括內、外科，影醫科、放射腫瘤科及腫瘤科醫師，一同將最新穎的治療及研究，以及更全面的多專科團隊照護，帶給所有台大醫院的肝癌患者。

TOP

劉志銘 醫師

研究傑出組

劉志銘醫師致力於開發難治性幽門桿菌的個人化治療，並探討除菌治療在胃癌預防的長期安全性
劉醫師的研究主軸包括難治性幽門桿菌的治療、抗藥性基因型的轉譯研究、幽門桿菌除菌長期安全性的研究，以及腸道菌與人體基因的研究。劉醫師自2014年起建立幽門桿菌的研究世代、2019年起建立台大基因型與腸道菌研究世代(NTU genetic and microbiota cohort，目前已收案43500人)，這兩個研究世代在胃癌、幽門桿菌、腸道菌與人體基因交互作用的研究上具有創新性及獨特性，資料收集完整，對於未來國內醫藥科技的發展上將有重要的價值。共收集了7500 株的幽門桿菌菌株，並參與了國際的幽門螺旋桿菌基因組計劃(Hp genome project)，探討幽門螺旋桿菌毒力因子、宿主遺傳因素和生活方式因素在這些疾病發展過程中的交互作用。此外，劉醫師建立台大醫院幽門桿菌抗藥性分析的實驗平台，開發簡便準確的抗藥性基因檢測技術，也共同推動台灣胃腸疾病及幽門桿菌臨床試驗聯盟的成立，並研擬多個幽門桿菌除菌治療重要的研究議題，進行多項創新的幽門桿菌治療臨床試驗，開發幽門桿菌第一線到第四線治療的處方與治療策略，研究成果刊登於國際頂尖期刊，包括Lancet (2013,2016), Lancet Gastroenterol Hepatol (2017,2023), Lancet Infect Dis (2019), Gastroenterology (2018)，GUT (2010,2015,2016,2018,2020),Am J Gastroenterol (2016,2018)，提供各國制定幽門桿菌治療準則的重要依據，也獲邀共同制定第六版馬斯垂克國際幽門桿菌治療準則並擔任共同作者(GUT 2023)，以及在國際頂尖期刊共同撰寫幽門桿菌的專文與總論(Clin Gastroenterol Hepatol 2022,Nat Rev Dis Primers 2023)，近五年來的亮點研究成果如下:

幽門桿菌抗藥性基因檢測的個人化治療
以國內多中心隨機分派臨床試驗，證實依抗藥性基因檢測引導的治療可達78%的除菌率，而依用藥史選取治療處方的治療除菌率為72%，這個研究是全球第一個比較依抗藥性檢測與經驗性治療，在引導難治性幽門桿菌治療的隨機分派試驗，提供各國制定難治性幽門桿菌治療的重要依據(Gastroenterology 2018)。之後，更進一步驗證依抗藥性基因檢測引導治療的療效，不亞於依傳統細菌培養與抗藥性檢測選取治療處方的療效，研究結果支持將抗藥性基因檢測用於個人化的幽門桿菌根除治療(Lancet Gastroenterol Hepatol 2023)。

探討除菌治療對於腸道菌叢、抗藥性基因組與代謝指標中長期安全性的研究
證實除菌治療後短期的腸道菌失衡在治療兩個月到一年後可恢復至治療前狀態，也發現除菌後兩個月及一年時，胰島素阻抗都呈現顯著的下降，提供幽門桿菌除菌後長期療效以及安全性的重要證據(Lancet Infect Dis (2019)。近期進一步以shotgun metagenomics 定序的方式分析腸道菌在治療前後的變化，發現抗藥性基因組在剛除菌完成時，會顯著的增加，但在八周時及一年後，可恢復到治療前的狀態。研究的結果提供除菌來預防胃癌的安全性依據(Lancet Gastroenterol Hepatol 2023，並獲選該期雜誌的封面)。

籌畫及舉辦胃癌預防的台北全球共識會議
以實證醫學的方法，籌畫及舉辦胃癌預防的台北全球共識會議，研擬出26點專家共識，有助於為全球胃幽門螺旋桿菌治療及胃癌防治政策提供更深入且完整的依據，成果以台北國際共識為標題，刊登於2020年12月的國際頂尖醫學期刊 GUT，同時也獲選為該期雜誌的封面。

TOP

楊鎧鍵 醫師

研究傑出組

楊鎧鍵醫師實驗室的研究主題為利用次世代定序及系統生物學，尋找心血管疾病的新型致病分子，以細胞、分子生物、基因轉殖動物進行基礎研究，闡明相關分子機轉，並進一步探索以新型致病分子治療臨床心血管疾病與器官衰竭的可能。我們在過去幾年，運用此研究模式，找到多個與心臟衰竭與器官纖維化相關的重要分子，並證明它們在致病機轉上的角色。

楊醫師的團隊發現， 內質網蛋白 Thioredoxin Domain Containing 5（TXNDC5）在心臟纖維化的過程扮演重要角色 （Shih et al, Circ Res 2018）。TXNDC5 在纖維化的心臟組織表達量顯著上升，且能透過兩種不同機轉促進心肌纖維化：其一透過增加纖維母細胞中之氧化壓力，激活JNK 而使纖維母細胞活化增生；其二透過其protein disulfide isomerase 活性協助ECM 蛋白折疊，增加ECM 分泌的產量。我們在小鼠進行Txndc5 基因剔除後，發現心臟受β-agonist刺激造成的心肌功能受損及心肌纖維化都能獲得改善。我們後續發現，TXNDC5 除在心臟纖維化上具重要角色外，也對心臟以外之器官纖維化具重要影響－以基因編輯在纖維母細胞剔除TXNDC5 後，能有效抑制肺臟、腎臟與肝臟纖維化的發生與進展，並改善其器官功能，我們並解開其中的分子機轉與TGFβ 訊息傳遞調控有重大關聯，具重要的臨床與轉譯價值，相關研究已陸續發表在《Nature Communications》、《Journal of Clinical Investigation》及《Gut》等頂尖期刊。我們也積極朝向開發出抑制TXNDC5 的藥物 努力，未來希望能對保護並改善心臟纖維化、肺纖維化、慢性腎病變及肝硬化患者的器官功能及預後帶來幫助。我們目前開發之專一性抑制TXNDC5 的藥物作為纖維化疾病的新型治療策略，也獲得2021 年「百靈佳殷格翰生醫新創獨角獸Grass Roots 支持計畫」。

除了在器官纖維化上的角色，楊醫師研究團隊發現TXNDC5 在血管內皮細胞及動脈硬化上也具重要功能—其在動脈內皮受擾流刺激而上升，並透過加速eNOS 降解，而造成內皮功能異常及動脈粥狀硬化。基因剔除或以CRISPR-nanoparticles抑制TXNDC5 在血管內皮細胞表現，能有效抑制動脈粥狀硬化。這些研究具高度創新性與臨床應用的價值，部分研究成果已刊登於《Science Advances》。

TOP

樹金忠 醫師

年輕優秀研究組

樹金忠醫師畢業於中山醫學大學醫學系及台大醫學院臨床醫學研究所博士班，目前任職於台大醫院內科部整合醫學科主治醫師。

樹醫師與先進專家致力於分枝桿菌肺部感染的臨床風險與其免疫研究。分枝桿菌 (Mycobacterium) 所造成的肺部感染，仍然是全世界相當重要且最盛行的感染症之一，在臨床上包括了結核 (tuberculosis [TB]) 與非結核分枝桿菌 (nontuberculous mycobacteria [NTM]) 肺部感染，雖然在台灣地區已經從2006到2015年完成了近乎結核控制十年減少的壯舉，結核的發生率已從高度盛行率改善到中度盛行，但其它仍有許多相關課題的研究是較不足，需要後續的研究。其中第一個是在結核下降之後，盛行率在非HIV的病人在逐年上升的NTM肺部感染的風險和致病機轉; 第二個是在後續推向消除結核的目的下，所依賴的潛伏結核感染 (Latent tuberculosis infection [LTBI]) 的預測與治療。這二個面向，宿主免疫調節都是其中重要且值得研究和推廣的，而樹醫師團隊著重於其免疫致病機轉研究，也努力研究其在臨床診斷與治療的應用，分述如下。

1. NTM肺部感染 : 宿主免疫耐受性以及用於疾病持續性和惡化的相關預測 隨著肺結核下降的課題，非結核分枝桿菌肺部感染 (Nontuberculous mycobacteria lung disease, NTM-LD) 的發生卻是正在增加的，而宿主免疫失調是可能的因素之一。但目前對於NTM-LD感染當下的宿主免疫易感受性並沒有好的了解，需要進一步探究。在過去樹醫師團隊的研究中，發現NTM肺部感染的病人其周邊血液單核球 (PBMC) 的免疫反應較弱，淋巴球凋亡較高，後續發現是與programmed death-1 (PD-1) 的路徑活化相關，在這個疾病中這份報告是全球首度的發表，當刺激實驗中使用PD-1路徑的拮抗劑作阻斷實驗時，IFN-γ的細胞激素產生會上升且T淋巴細胞的凋亡會下降，因此可推論NTM肺部感染的病人的淋巴細胞免疫功能減弱，可能與PD-1和PD-1配體的活化所導致的免疫耐受有關。

   後續在MAC-LD中以不同subspecies的研究，所引發的PD-1表現也有不同程度，成為導致臨床上惡化的機轉 (Clin Micro and Infect, 2021); 所影響的路徑不只以Th1為主，在NTM-LD中IL23/17路徑中，PD-1的抑制角色，也在樹醫師團隊研究中發現造成病人的免疫失調。團隊進一步在師長指導下串連了台大及榮總團隊合作研究NTM肺病的世代分析，分析免疫衰竭相關的soluble PD-1等指標在NTM-LD惡化的相關性 (Clinical Infectious Diseases, 2022)，貢獻是一方面印證了PD-1路徑在此病的重要性，二方面也據此發現製訂決策樹，供臨床參考使用。團隊並深入研究PD-1之基因層次(PDCD-1 gene)的表達在性別之間的差異，並與診斷和惡化有相關 (J Infect Dis, 2022)。

   對於NTM課題延伸的臨床教學方面，目前台灣缺少非結核分枝桿菌肺病的相關中文資料之下，樹醫師與其它同好，一同以學生和病人最常詢問的問題，以臨床問答的方式，編寫成手冊”NTM肺病全攻略”，並獲得110年度台大醫院教材著作獎。並於後續主編後續手冊”NTM肺病治療知多少”，獲好評不斷。

2. 潛伏結核感染 (LTBI) : 免疫診斷的探討與在高危險族群的貢獻 在世界衛生組織 (World Health Organization) 對LTBI的建議治療指引中，除了TB接觸者之外，高風險族群也是重要且未來需推廣LTBI治療的環節，而TB的高危險發病族群則包括了HIV、Anti-tumor necrosis factor (TNF)生物製劑使用者、洗腎和移植前的等待者等，但目前WHO所建議需要作LTBI篩檢的腎移植相關的族群，是等待腎移植的病人，對於已經腎移植後則完全沒有建議。因此，樹醫師自2014年到2018年在師長指導下與台大腎移植團隊一起進行腎移植病人的LTBI世代追蹤，並在合適的LTBI病人進行LTBI的治療，建立並發表相關的盛行性和發生率，並提供風險因子 (Clin Infect Dis. 2020)。貢獻是此世代結果發現其LTBI的盛行率與發生率都比等待腎移植的病人高，且後續追蹤仍然呈現2年內易新得到LTBI的情形，突破傳統只在待腎移植的病人作LTBI診治的範疇與觀點。而此發現，也是全球首先推動應在腎移植後也進行LTBI診斷的研究，推供相關的資料，對於未來腎移植病人的LTBI定期篩檢推廣有幫助。

   樹醫師上述的研究成果，也屢獲學術獎勵，包括2018年獲頒吳大猷先生紀念獎和國科會多年期年輕優秀學者計畫補助; 於2019年和2023年通過國衛院的CDG和IRG計畫; 目前也通過2023-2024亞太呼吸醫學會的多國計畫，與日本與韓國的學者合作研究非結核分枝桿菌肺病的多國研究，並得到許多國際學會 (包括ATS、ERS等)的Travel Grant Award，以及2023年ERS Mid-Career Gold Medal in NTM science and Medicine award和112年第12屆李鎮源院長紀念醫學獎。這些鼓勵和指導，皆是讓樹醫師和團隊持續向前的動力，也期待能結合更多的力量，一起面對並解決分枝桿菌肺部感染的問題，造福臨床病人和醫學。

TOP

年輕優秀研究組

楊荔丹醫師於成大醫學系畢業，並於成大醫院接受內科、心臟科訓練後升任主治醫師。於主治醫師第四年結束辭職赴美國梅約醫院三年(Mayo Clinic, Rochester Minnesota)學習心臟超音波研究，並於2020年1月取得Mayo Clinic醫學院助理教授。2020年8月起為台大醫院(以下簡稱「本院」)心臟內科主治醫師以及台大醫學院內科臨床助理教授。自總醫師時代至今，楊醫師持續臨床心臟瓣膜研究，期盼能運用在患者身上；其研究成果發表在眾多頂尖期刊，兼具系統性與創新性。她的具體研究事蹟簡述如下：

1. 三維與亮點追蹤心臟超音波形變分析研究：楊醫師在主治醫師初期，在日本教授 Masaaki Takeuchi的指導下，研究 (1)胸前3D心臟超音波的形變參數 (J Am Soc Echocardiogr.2016)，(2)利用dobutamine負荷式心臟超音波左心室形變分析來偵測冠狀動脈疾病 (J Am Soc Echocardiogr.2017)，(3)利用左心房形變分析來預測原發性二尖瓣逆流患者預後(J Am Soc Echocardiogr.2015)。
2. 主動脈瓣逆流：楊醫師隨後至美國梅約醫院進修，與世界知名老師合作，於此領域已發表13篇論文。代表著作挑戰治療指引觀念: (1)提出新的左心室收縮末期內徑以供開刀時機參考(J Am Coll Cardiol, 2019)，(2)提出中度疾病進展至重度疾病的預測因子(J Am Coll Cardiol, 2019)，(3)提出舒張壓和心跳在此族群可以預測預後(J Am Coll Cardiol, 2020)，(4)提出主動脈瓣逆流合併二尖瓣逆流的機轉(J Am Coll Cardiol, 2020)；(5)提出左心室收縮末期容積可預測無症狀患者預後(JAMA Cardiology. 2021)。回國後，楊醫師在本院陳文鍾教授、何奕倫教授指導下，與日本兩間醫學中心合作，建立亞洲主動脈瓣逆流大型資料庫並發表論文(JACC Asia. 2022、JAMA Netw Open 2023)
3. 雙葉型主動脈瓣:有鑑於此疾病常延遲診斷導致患者預後不佳，楊醫師著墨此疾病研究，除了流行病學世代研究(European Heart Journal 2023)，也研究此疾病的併發瓣膜狹窄、逆流、主動脈擴大(JACC Asia. 2022, JACC Cardiovasc Imaging 2021, Heart. 2021, Prog Cardiovasc Dis. 2020)，希望喚起臨床醫師和患者的重視。
4. 建立亞洲瓣膜疾病資料庫且改善心臟超音波報告系統:楊醫師提升心超報告系統細緻度，希望能使同事或後輩運用資料庫更有效率；另外利用台大超音波資料建立原發性二尖瓣逆流、功能性二尖瓣逆流、退化性二尖瓣狹窄資料，希望有朝一日，臺大各類瓣膜疾病之研究成果能推向國際舞台。

TOP

鄭乃禎 醫師

醫療技術創新組

隨著人口老化，慢性傷口病人近年來快速增加，例如褥瘡、糖尿病及動靜脈的問題引起之下肢潰瘍，所造成的截肢、敗血症、死亡等相關併發症更影響現代人的健康甚鉅。台大醫院外科部鄭乃禎醫師思考怎樣的研發才是對慢性傷口病人最直接也是最好的幫助，致力於傷口醫學相關診斷與治療之研究，目標為開發創新技術導入臨床，以加速慢性傷口癒合。

傷口癒合困難的病人面臨之首要難題即傷口感染，特別是慢性傷口上細菌形成之生物膜 (biofilm)，會使傷口停滯於不癒合的狀態。鑒於細菌產生之生物膜須先被控制，慢性傷口治療方有成效，鄭醫師研究團隊致力於開發慢性傷口生物膜之快速檢測試片。此一技術運用吸附性紙基試片短暫貼附於傷口床進行傷口拓印(wound blotting) 後，針對所吸附傷口生物膜成分中之多醣體進行Alcian blue特殊染色，以鑑別診斷傷口有無生物膜結構之存在。此一檢測技術具備了操作簡易、迅速且檢測不具侵入性之特色。同時藉由試片上染色之分布，可以獲得生物膜結構於傷口床之分布位置資訊，進而有效輔助生物膜導向之傷口治療。實驗室研究與臨床試驗成果已陸續刊登於醫學期刊 (Trends in Biotechnology 2019; Wound Repair and Regeneration 2020; Biomedicines 2022)，並朝將此技術產品化的方向邁進。

慢性傷口感染受控制後，鄭醫師希望應用再生醫學之原則促進傷口癒合。脂肪組織中的幹細胞因其容易取得且含量豐富，遂成一頗受矚目之間葉幹細胞來源。研究團隊積極開發脂肪幹細胞的無支架 (scaffold-free)三維培養技術，藉由刺激脂肪幹細胞分泌細胞外基質，成功製備細胞球體及細胞薄片，可以表現出優異的生物特性，進而促進傷口組織再生 (Biomaterials 2012 & 2014; Acta Biomaterialia 2018; Frontiers Cell and Developmental Biology 2020; Stem Cell Research & Therapy 2022)。相較於基因轉殖或生長因子刺激等複雜、昂貴、可能促進細胞癌化的方法，本研究提供一相對簡單的培養條件，有助於脂肪幹細胞的臨床應用。鄭醫師獲得國科會超高齡社會之精準再生醫學啟航計畫與台大醫院尖端醫療科技研究計畫，將此技術進行臨床轉譯。

另一方面，鄭醫師與醫工及化工領域的專家合作，開發新穎的生醫材料作為脂肪幹細胞載體，使其中的細胞緩慢釋放來促進傷口癒合，包括甲殼素/明膠混合組成之溫感性水凝膠、甲殼素/角蛋白混合材料與明膠交聯形成的水凝膠材料。研究團隊並利用氣相高分子聚合技術創造多功能以及模組化組織工程支架，可促進脂肪幹細胞的分化與再生能力 (Acta Biomaterialia 2017; Journal of Materials Chemistry B 2019; Materials Today Bio 2022)。這些新型生醫材料有助於突破脂肪幹細胞用於傷口治療的技術瓶頸，具臨床應用價值。

基於在傷口癒合與再生醫學方面之深入研究，鄭醫師多次獲得國內外研究獎項，包括2016年美國外科學院之國際訪問學者榮譽、2018年台灣大學醫學院李鎮源院長紀念醫學獎及2020年青杏醫學獎。展望未來，團隊將持續開展傷口醫學相關基礎與臨床研究，探討如何將傷口感染控制與細胞治療技術導入臨床應用，以減少慢性傷口對老年化社會造成的負擔。

TOP