洪健清 醫師

研究卓越團隊

愛滋病毒感染臨床研究團隊組成涵蓋了台大醫院內科部感染科、肝膽腸胃科（高嘉宏、劉振驊）; 台大醫學院醫學技術系（張淑媛）; 藥劑部（林淑文）; 台灣大學藥學院（郭錦樺）和台灣愛滋研究群，其中包括: 台大醫院金山分院（林冠吟）; 三軍總醫院（王甯祺、林德宇）; 亞東醫院 （楊家瑞、蔡茂松）; 宜蘭羅東博愛醫院 （李怡頡）; 桃園醫院 （鄭舒倖、鄭健禹）; 台大醫院新竹分院（黃于珊）; 新竹馬偕醫院（劉柏滉）; 台中榮總 （林詩萍）; 中山附醫（李原地）; 中國附醫（何茂旺）; 彰化基督教醫院 （劉尊榮、李育霖）; 台大雲林分院（林綺英）; 嘉義基督教醫院（李宜謙）; 台南奇美醫院（湯宏仁）; 成大附醫 （柯文謙、李佳雯、李南瑤）; 高醫大附醫（盧伯樑、陳惇杰、謝旻瀚）; 高雄長庚（李楨祥、李韋辛）;義大醫院（林錫勳）。

研究群在院內是每週二上午八時例行會議; 同時，每三個月舉行台灣研究平台會議，進行研究規劃、成果討論等，透過各家醫院收集臨床資料，針對國內的愛滋病毒相關疾病與治療進行長期前瞻性或者回溯性追蹤調查。在每年年中舉辦研究發表會議，每年有多達五十位醫師、個管師、研究人員、護理師和研究所學生參與，除了研究專題討論以外，許多參與研究的年輕醫師在資深醫師的指導下進行口頭報告研究成果。台灣研究群也在2017年開始與日本國立感染症研究所（National Institute of Infectious Diseases; NIID）的AIDS Clinical Center進行研究交流與合作。

愛滋病毒感染的研究目的是了解台灣愛滋病毒感染的流行病學、伺機性疾病流行病學與處置、抗愛滋病毒藥物的治療成效、藥物基因與動力學、長短期藥物副作用、愛滋病毒感染者性病處置與預防、病毒性肝炎的流行病學、處置與預防、長期新陳代謝併發症。這些研究成果對於愛滋病毒感染的防治提供實證參考資料，同時促進醫療人員提供優質的愛滋照護品質，改善感染者的存活。除了這些研究產出成果外，更重要達成的成果是，每一位年輕醫師都能在跨院資深醫師指導下完成個別的研究，進一步促進院際之間的和諧及協同合作的關係。團隊的一系列研究成果歸納，涵蓋了: （一）、肺炎鏈球菌疫苗接種和血清反映的長期追蹤研究; （二）、男同性戀的痢疾阿米巴原蟲（Entamoeba histolytica）感染; （三）、愛滋病毒感染者合併肝炎病毒感染的流行病學、治療與預防; （四）、性病流行病學與治療相關研究; （五）、相關愛滋病毒感染藥物與新陳代謝和伺機性感染的研究; （六）、抗愛滋病毒藥物血中藥物濃度監測與藥物基因學研究; （七）、抗愛滋病毒藥物抗藥性監測計畫與抗愛滋病毒治療試驗。

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李永凌 醫師

研究傑出獎

李永凌醫師專長於氣喘等臨床免疫學研究，結合環境流行病學、遺傳流行病學、生物資訊學等研究方法，探討環境遺傳因素對氣喘的影響，近年來積極建立「台灣孩童健康研究 (Taiwan Children Health Study, TCHS)」長期追蹤世代，為國際少有的涵蓋環境、發育、臨床、肺功能與發炎評估、及基因學之大型資料庫。另外也與多位對兒童氣喘研究有興趣的醫師合作，成立了Taiwanese Consortium of Childhood Asthma Study (TCCAS)，共同收取病患的臨床資料與血液及鼻腔檢體，並追蹤治療效果。目前的主要研究主題為氣喘的藥物基因體學研究，李醫師利用TCCAS大型生物資料庫，並進行whole-genome genotyping、以及周邊血液嗜中性白血球、CD4/CD8 T cells 的whole-genome gene expression microarray，另外也建立了多種嗜中性白血球的功能性分析平台，期望能在氣喘的臨床表現型與治療效果上有所發現，解決疾病的問題。重要結果如下：

1. 兒童氣喘的環境醫學研究
   在TCHS中，研究團隊使用創新的研究方法-----結構方程式模型，發現低體適能及高靜坐時間顯著增加兒童的腹部肥胖，並接續造成氣喘發生，我們進一步透過長期資料分析中廣為應用的廣義估計方程式、以及存活分析統計模型進行確認，皆一致證實低體適能及高靜坐時間乃是中心型肥胖致氣喘的前導因子(Chen et al. Am J Respir Crit Care Med 2014)，此外，本研究也是全球首篇探討體適能及靜坐時間在肥胖致氣喘的角色，結論推翻了「氣喘兒童是因活動度受限制而導致肥胖」的既有錯誤認知。研究團隊接續探討中心型肥胖與氣喘的致病機轉，透過結構方程式模型分析三種肥胖致氣喘可能的中介效應：包括肺功能、異位性體質、以及呼吸道發炎反應，由直接與間接效應的比較中證實肺功能下降可解釋近四成的中介效應，是肥胖導致氣喘的過程中最重要的中介因素，因此肺功能篩檢在肥胖兒童中就顯的格外重要(Chih et al. Eur Respir J 2016)。藉由長期資料的經驗，我們進一步研究兒童成長軌跡與疾病發生的關聯，利用Latent Growth Mixture Model 成功分別出不同兒童成長的趨勢軌跡，發現從入小學開始持續肥胖的兒童，具有較高的氣喘風險，並且長期追蹤上新發生氣喘的危險性也比較高(Chen et al. Eur Respir J 2017)。
   
   利用收取的生物檢體，我們與環境毒物生物偵測的老師進行跨領域研究，結果發現，兒童血清中全氟碳化物與相關異構物濃度越高，會與血清中IgE levels、eosinophil counts、以及eosinophil cation proteins呈高度相關，並且會增加氣喘發生的風險、與氣喘嚴重程度也有關(Dong et al. Environ Health Perspect 2013)，此發現乃全球第一篇探討全氟碳化物與氣喘的臨床研究。
    
2. 氣喘的基因環境交互作用
   利用TCHS資料庫，研究團隊將台灣空氣汙染監測資料與大量基因多型性資料作連結，藉由Multi-factor Dimension Reduction 等生物資訊分析方法，確立基因與多種空氣污染物交互作用的存在，另外還使用交互作用關係圖，對每位受測者提供個人化氣喘預防資訊，避免帶有特定基因的受測者接觸對其有害的環境，進而達到氣喘預防的效果(Su et al. Allergy 2013)。進一步探討肥胖程度與beta3-Adrenergic Receptor (ADRB3)基因，對兒童氣喘的共同影響，結果發現，過重/肥胖與兒童多種氣喘表現型呈現正相關，且有統計顯著的劑量效應關係，研究團隊並證實了ADRB3基因易感性會造成危險程度的差異(Kuo et al. J Allergy Clin Immunol 2014)。這些研究清楚呈現氣喘乃先天與後天因素共同影響的結果，藉由多種生物資訊學分析技術，研究團隊證實了空氣污染物與遺傳因素交互作用的存在，在預防醫學的觀點上，更證明了環境因素確實會因為個體不同的基因易感性，在致病危險性上有所差異，這也提供未來基因或藥物治療一個可能的趨勢及方向，進而能夠達到有效預防治療氣喘的目標。
    
3. 氣喘的基因體醫學及精準化醫療研究
   在TCCAS生物資料庫中，研究團隊利用12個重要氣喘臨床測量的參數，進行集群分析等生物資訊技術，成功找出neutrophil-predominant 氣喘次表現型，並發現與類固醇的相關基因表達有密切關聯，最後利用臨床資料庫進一步分析，也證實吸入性類固醇治療無效，與neutrophil-predominant 次表現型有顯著相關(Su et al. Allergy 2018)，研究團隊接續利用2000多個基因表達參數再次進行集群分析，同樣也發現neutrophil-predominant 氣喘次表現型，我們並且在獨立族群中證實，CD8+ T cells 的基因表現，與氣喘的治療無效有相關(Yeh et al. Clin Exp Allergy 2018)。
   
   在後基因體時代，因為亞洲族群的獨特性，李醫師與多位亞洲學者共同成立了Asian Consortium of Asthma Genomics，藉由資料共享的平台，研究團隊找到的基因標記可以順利在其他cohorts 中得到驗證。接續的研究方向，將針對氣喘兒童周邊血液嗜中性白血球進行Next-generation Sequencing，我們目前已經更改TCCAS收案方式為前瞻性的吸入性類固醇試驗，並且建立了多種嗜中性白血球的功能性分析平台，預計將先前在周邊血液嗜中性白血球上的發現，應用到臨床使用上，在氣喘治療前先初步篩選病患，並利用臨床試驗的方法，評估有篩檢組/一般治療組的長期氣喘治療效果、以及類固醇使用的相關副作用，達到精準化醫療的目的。

總結：
李醫師將持續關注兒童氣喘，建立完整環境、發育、臨床、基因體的資料，以便結合跨領域的資料庫，並學習多種臨床免疫平台及資料分析方法，致力尋找氣喘的致病因子、以及有效的篩檢治療方式。李醫師曾獲得台灣環境職業醫學會年輕醫師獎(2008)、科技部吳大猷先生紀念獎(2014)、李天德醫藥科技獎(2015)、科技部大專學生參與專題研究計畫研究創作獎(2010、2017)、國家衛生研究院「整合性醫藥衛生科技研究計畫」經費補助二次。

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劉志銘 醫師

醫療技術創新組

劉志銘醫師長期致力於開發幽門螺旋桿菌族群與個人最佳療法，並探討除菌治療對於腸道菌叢抗藥性及腸道外疾病與健康之長期影響

近20年來多項研究已經證實根除幽門桿菌可以降低消化性潰瘍之復發率、治癒部分之胃淋巴癌及降低胃癌的發生率。劉志銘醫師的研究主軸包括探討胃癌及幽門桿菌的易感受基因、消化道癌症之篩檢與致病機轉，與難治性幽門桿菌的治療。劉醫師自2005年起在吳明賢教授的指導下開始建立胃癌的研究世代(gastric cancer cohort)與幽門桿菌除菌前後的研究世代(pre-and post H. pylori screening and eradication cohort)，目前已建立約1000名胃癌病患、10000名非胃癌對照組、1000名胃癌病患親屬的研究世代，初步已發現6個基因的變異與胃癌的發生有相關，並利用生活型態、血型、有無幽門桿菌感染、基因變異等變項來建立胃癌的預測模式。這兩個研究世代在胃癌及幽門桿菌的研究上具有創新性及獨特性，資料收集完整，對於未來國內醫藥科技的發展上將有重要的價值。在建立上述研究世代的過程中，篩檢出許多需要接受幽門桿菌除菌治療的患者，然幽門桿菌的治療仍有一些問題亟待解決，因此在科技部、衛福部及台大醫院的贊助下，劉醫師與國內12家醫院的醫師共同成立胃腸疾病及幽門桿菌臨床試驗聯盟，逐步建立了幽門桿菌抗藥性分析的實驗平台，開發簡便準確的抗藥性基因檢測技術，並且進行系統性的文獻搜尋，找出了數個重要的除菌治療處方及重要的研究議題，並進行了多項幽門桿菌治療創新的臨床試驗，開發幽門桿菌第一線至第三線治療的處方，在精準醫學時代，提供了族群精準治療(依照族群抗藥性盛行率制定最佳的第一線療法)及個人化精準治療(依照抗藥性基因檢測結果選擇藥物)的重要依據，研究成果刊登於國際重要期刊，包括Lancet (2013,2016),GUT (2010,2015,2016),Am J Gastroenterol (2016)，提供各國制定幽門桿菌治療準則之重要依據。

圖：台灣胃腸疾病與幽門桿菌臨床試驗聯盟

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