余忠仁 醫師

研究卓越團隊獎

台大胸腔腫瘤多專科研究團隊研究主題為肺癌的發生機制、個體易感性基因、肺癌微環境對腫瘤之影響、創新診斷的方法、肺癌驅動基因突變、標靶藥物發展及治療應用、標靶治療抗藥性機制以及肺癌免疫治療標記、肺癌預後因子等。積極引進新療法臨床試驗與進行臨床研究，成果卓著，獲國際矚目。這些研究成果很多已於國際重要期刊發表論文而成為全球肺癌治療的新準則，提升本國肺癌治療品質與成效；更對於世界肺癌診治有重要貢獻。

團隊研究之具體貢獻條例如下：

1. 積極引進新藥，藉由引進多項臨床試驗，包括標靶藥物，化學藥物與免疫治療，對不同特性與需求的肺癌病人，提供客製化的機會，針對使用標準治療藥物反應不佳者，也提供後線治療的新藥以期控制或治癒肺癌。由於台大團隊的臨床試驗品質優異，已成為國際藥廠進行臨床試驗時，必定諮詢爭取的研究單位。
    
2. 近年來，肺癌第一個標靶治療藥物是表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸酶抑制劑（TKI）：gefitinib，在肺癌治療上有突破性的進展。胸腔腫瘤多專科研究團隊進一步，以尚未使用化學治療的病人為研究對象，進行第二期臨床試驗；接著和亞洲多個醫學中心一起設計完成亞洲不抽菸肺癌病人的第三期試驗，比較gefitinib及化學治療。這研究成果顯示EGFR TKI之標靶小分子治療是有EGFR突變的非小細胞肺癌病人之第一選擇，並建立了肺癌診斷及治療的新標準（http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/nsclc-asia.pdf, NCCN guideline, Asia Consensus Statement: nonsmall cell lung cancer, co-chairperson）。  
    
3. 領導全球開發第二代EGFR TKI（afatinib）上市：團隊協同台灣七家醫學中心及美國20多家醫學中心共同完成afatinib治療有EGFR突變肺腺癌病人之第二期臨床試驗（Lux-Lung 2）。在同時，團隊也參與完成全球大型第三期試驗（Lux-Lung-1）。主導一個全球登記第三期試驗（Lux-Lung-3）在EGFR突變的病人，使用afatinib和pemetrexed/cisplatin比較。證明了afatinib比現今最有效之化學治療pemetrexed/cisplatin 有更長的無疾病惡化期，並且在生活品質上也有提昇，因此台灣領先全球給予afatinib新藥許可證。
    
4. 肺癌標靶治療抗藥機轉的基礎及轉譯研究：雖然第一代及第二代的EGFR TKIs在帶有EGFR突變的肺癌患者有很好的療效；可是在長期使用後肺癌患者都會產生抗藥性，其中主要原因之一是因為原有突變的EGFR又產生新的突變，也就是第20外因子T790M的抗藥突變。但T790M抗藥性突變並不全然是使用標靶治療造成，我們發現有病患是在診斷時就有T790M，而且以較敏感的發法可偵測使用藥物前的T790M會影響標靶治療的療效。另外有30-40%的病人抗藥機轉不明。本團隊利用細胞培養技術在實驗室中建立了EGFR TKI之抗藥細胞株，並利用種植腫瘤的動物模式發現的抗藥之新的機轉，如因N-ras 突變經由ERK不受控制的活化，Slug高表現、IL-8 高表現，或是癌幹細胞的特質的影響導致藥物無法殺死癌細胞。由這些重要的發現，已陸續設計多個臨床試驗，探討對抗表皮生長因子受體抑制劑抗藥性的策略。
    
5. 研究團隊積極參與國際合作計畫，在最近聯合相關專家，將重要研究的資料合併，解決單一研究樣本不足所無法證實的問題。這組織稱為EMMA（EGFR mutation meta-analysis alliance），聯合了台灣大學、雪梨大學臨床研究中心、美國、日本、歐洲、中國、香港及泰國的學者，發現了有EGFR 突變病人接受gefitinib 或erlotinib治療無惡化存活期的預測（predictive）及預後（prognostic）因子，並做進一步的存活分析及各種題材的研究。
    
6. 肺癌驅動基因之研究：肺癌標靶治療除EGFR TKI 外，最近有Alk/ROS1 TKI 對有ALK或ROS-1轉位的肺癌有相當好的療效。團隊率續發表了EML4-ALK轉置、ROS-1 轉置以及CD74-NRG1轉置的研究。
    
7. 本團隊通過行政院科技部生技醫藥國家型計劃，成立肺癌臨床試驗合作聯盟，整合多所醫學中心及教學醫院，進行國際藥廠委託與研究者自行發起之多項臨床試驗，成果卓越。與國內六家醫學中心、國衛院及中研院合作，推動Genetic Epidemiological Study of Lung Adenocarcinoma（GELAC）研究群，研究不抽菸肺癌的成因，發表多篇重量級的論文。找尋肺癌之致病因子，包括易感基因與環境因子及其交互作用。研究團隊利用全基因組關聯性分析（GWAS）進行亞洲第一個針對不吸菸女性肺腺癌的研究。更進一步與美國國家癌症研究所（NCI）共同組成跨國性合作，針對台灣、中國、日本、韓國、新加坡及香港亞洲不吸菸女性肺癌。此研究結果證實亞洲不吸菸女性的肺癌風險與遺傳性有關，而這些特性與吸菸所造成的肺癌是不相同的。此發現對不吸菸肺癌高危險群的風險預測管理，提供更顯著的研究目標，可作為肺癌早期篩檢防治的有力依據。另外也分析女性荷爾蒙、EGFR 多型性，分析不抽菸女性肺癌發生之影響。以及女性荷爾蒙受體多型性對不抽菸女性肺癌發生之影響。對國人肺癌的遺傳及環境因子深入研究。
    
8. 聯合國內其他七家醫學中心，與台灣胸腔暨重症加護學會，台灣肺癌學會，中華民國放射醫學會，國家衛生研究院，中央研究院，台灣大學基因體中心合作，成立「低劑量電腦斷層掃描篩檢研究團隊」，獲得衛生福利部補助「以低劑量電腦斷層掃描篩檢台灣不吸菸肺癌高危險群之研究」。預期本研究不論在政府決策，肺癌風險預測模式優化，臨床、胸腔影像分析與轉譯醫學研究均會有重要成果。

上述的研究成果十多篇以第一作者、第二作者或通訊作者，發表於國際重要期刊，包括多篇New England Journal of Medicine，Lancet Oncology，Journal of Clinical Oncology，JAMA Oncology，Journal of Thoracic Oncology等。

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高淑芬 醫師

研究傑出獎

高淑芬醫師長年深入研究過去在國內未被重視、好發於兒童期且具長期神經認知及社會生活功能障礙的二大神經發展性疾患：注意力不足過動症（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD）及自閉症類疾患（Autism Spectrum Disorders, ASD），親自建立國內唯一且國際少有的涵蓋環境、發展、臨床、神經心理學及基因學之大型ADHD及ASD家族資料庫。近五年來重要研究貢獻在於創新主題的神經精神藥物研究，建立多種國際認可中文版工具，將兒童青少年精神醫學研究領域由臨床延伸到神經心理／影像／生理及基因學，並建立三種自閉症基因剔除小鼠。2011年以來發表超過120篇國際論文，重要結果簡述如下：

(1) 精神藥物病學研究發現：
Methylphenidate和Atomoxetine不僅可以改善兒童、青少年、成人ADHD患者的臨床症狀、學業表現、社會功能、生活品質及社交能力，而且多種神經認知功能（專注力、執行功能、視覺記憶、個體反應時間的變異性）以及腦造影測量的腦活性也有所改變，這些改變和臨床與神經心理學變化呈正相關，而且兩種藥物造成的神經認知／腦功能變化略有不同。另外也發現急性使用抗鬱劑或不同的抗精神病藥物接受器類型可能和腦血管中風的風險相關，長期使用抗鬱劑、抗精神藥物與患第二型糖尿病及糖尿病的併發症或預後有關。

(2) ADHD的神經心理、影像、藥物、基因學研究
高醫師發現ADHD患者在專注力、工作記憶、計畫能力、問題解決能力、認知彈性、視覺記憶及時間的知覺有明顯障礙，而且反應時間的個體內變異性高且不穩定。ADHD的健康手足，也較容易出現執行功能（尤其是空間工作記憶）、視覺記憶及持續專注力、時間估算、反應時間變異的缺損，這些被認為是ADHD認知內表現型。進一步發現DAT1基因變異不僅和ADHD注意力不足亞型及不專心症狀有關，也和空間工作記憶缺損有顯著相關；NET基因和ADHD及視覺記憶缺損有關聯性。高醫師的腦造影研究發現ADHD患童在兩側的額葉紋狀體及扣帶迴白質神經纖維束的連結性較差，可以解釋其不專心及反應時間的變異程度和多種執行功能障礙，而和多面向學校功能障礙可以由執行功能和不專心所中介的。另外，以靜息功能磁振造影研究，發現大腦額頂葉控制網絡的連結較差，且此變異與ADHD患童的衝動控制、注意力表現及對立反抗行為相關；在叫色作業功能性磁振造影分析中發現，ADHD患童在前額葉及邊緣系統腦區的活性較高，此腦區活動與抑制控制的神經心理學功能相關；相反的，在頂葉活性較低，此和視覺分析能力有顯著相關。以全腦纖維束自動化分析發現，不僅額葉紋狀體及扣帶迴白質，上縱束及下縱束，弓狀束也和ADHD患童的專注力缺損及執行功能不足有關。

(3) ASD神經認知功能、影像、基因學動物模式研究
高醫師發現ASD患者的專注力、持續注意力、認知抑制功能，多項執行功能較差，亞斯伯格症及典型自閉症患者在某些認知功能表現不同，高功能ASD患童的認知彈性仍有不足，在青春期此差異性不復存在。影像學研究發現ASD患者與語言及社交表現有關的三對聯合神經纖維束失去左側化現象，且部分胼胝體的連結顯著較差；其腦部語意處理運作模式大相逕庭，經由白質連結的變異與代償以補強語意處理功能的缺損；在右側顳頂葉交界與腹側枕顳葉有異常增強的連結，與其社交困難嚴重程度相關；在鏡像神經元的灰質及白質結構的發展軌跡異常，導致整體的結構共變性較為鬆散；右側連結前額葉與頂葉之白質纖維束和社交功能障礙呈顯著相關；其默認模式網路與視覺空間之工作記憶功能缺損的相關；其在社交性神經網絡的上縱束和額葉斜行神經纖維束的完整性較低且和社交互動障礙程度有關；其腦體積之差異度、與大腦主要的7大神經網路的結構性共變、與語意歷程相關的腦神經學因子在不同年齡層的表現明顯不同，顯示分析影像學資料須考慮年齡的調節作用。基因學基因關聯性研究發現SLC25A12、 DLGAP2、FOXP1、GABRB3、腦發育相關基因（例如，WNT2, EN2）、11q22.3之同型接合子的連續片段等基因變異和自閉症及其語言發展遲緩有關。以基因體套數變異分析，針對特殊基因體位點進行功能性及基因表現型分析，以探討多重的基因體變異對自閉症之影響，例如發現PARK2為自閉症之候選基因，以及位於第22號染色體q11.2之基因拷貝數之差異，可能影響自閉症患者之認知社會功能、與腦部結構變化有關，並建立自閉症的小鼠模式（Dlgap2、Arhgef10、Fbxo23）；同時發表臺灣第一個ASD全基因體關聯性分析（GWAS），另率先發表亞洲跨國ASD的GWAS研究，與日本東京大學合作以臺灣樣本，驗證日本GWAS的結果，找出幾個常見的基因變異。

總結：
高醫師將持續建立ADHD及ASD完整的臨床、神經認知、影像、基因的資料，以便結合跨領域的資料庫，並致力尋找此兩者神經發展疾患的致病因子，以及有效的預防、偵測和治療的方式。高醫師曾獲得國立臺灣大學優良教師(2004, 2008)、青杏醫學獎(2007)、國科會傑出研究獎(2012)，國立臺灣大學學術研究成果傑出(2013)、臺大醫院優良教材著作獎(2014)、衛生福利部國民健康署2014年優良健康讀物推介計畫推介獎、臺灣醫學會第108屆總會「臺灣醫學會學術演講獎: 研究卓越」(2015)、國家衛生研究院「整合性醫藥衛生科技研究計畫」經費補助三次(2015)、臺大醫院傑出研究獎(2016)。

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胡務亮 醫師

醫療技術創新獎

胡務亮醫師多年來致力於遺傳疾病診斷及醫療技術之創新研發。胡醫師於2005-2010階段領先世界創新發展龐貝氏症之新生兒篩檢，改善嬰兒型龐貝氏症患者之治療成績。美國終於在去年制定龐貝氏症新生兒篩檢之全國性政策，各州須於最短時間內啟動這項篩檢。目前簡穎秀醫師及其率領之小兒遺傳及新生兒篩檢團隊繼續這項發展，並協助美國及其他國家龐貝氏症新生兒篩檢的設立。

胡醫師近期的醫療技術創新研發在基因治療。基因治療是目前最尖端之醫療技術，各國都在積極發展。胡醫師看到台灣有一種特殊的罕見疾病，叫做aromatic L-amino acid decarboxylase（AADC）缺乏症。AADC缺乏症在以前沒有治療，病童幾歲就會死亡。胡醫師應用一種目前已經比較成熟的基因治療技術，也就是將AAV病毒載體直接注入病人的腦部。胡醫師結合了醫院的相關專家，像是神經外科曾勝宏醫師、神經部吳瑞美及戴春暉醫師、核醫部曾凱元醫師、及小兒遺傳簡穎秀及李妮鍾醫師等人，加上美國的病毒載體製造及日本的巴金森氏症基因治療技術，創造了全世界第一個AADC缺乏症的基因治療。這項基因治療幾乎也是目前腦部基因治療最成功的技術，進入臨床試驗的病人，病情都有明顯的改善。李妮鍾醫師在胡醫師的指導下，也製造出世界唯一的AADC缺乏小鼠，並進行開發下一個世代的基因治療。

當基因治療創新成功的訊息顯露後，這項醫療創新得到了國內外的注意。NRPB核准了三年的研究計畫進行第I/II期的臨床試驗；美國的Agilis Biotherapeutics, LLC先是同意贊助第IIb期的臨床試驗。因為病人治療成果的好消息持續呈現，Agilis已經於104年年底和台灣大學簽署產學合作技術轉。AADC缺乏症之基因治療已於105年6月得到美國FDA孤兒藥之認定。

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陳沛隆 醫師

年輕優秀研究獎

基因體醫學及精準化醫療是陳沛隆醫師研究及臨床上的主軸。陳醫師是台大醫學系醫學士、台大臨床醫學研究所碩士及美國約翰霍普金斯大學人類遺傳學博士。現職台灣大學基因體暨蛋白體醫學研究所助理教授、台大醫院基因醫學部以及內科部主治醫師。

陳醫師長期針對多項內分泌疾病進行病患照護及基因研究。葛瑞夫茲氏病（Graves' disease）是臨床及研究都非常重要的自體免疫疾病，身為台大醫院張天鈞教授以及楊偉勛教授領導的葛瑞夫茲氏病研究團隊一員，陳醫師致力於找出本疾病之致病基因（Clin Endocrinol, 2007; Genes Immun, 2008），特別值得強調的發現是國人葛瑞夫茲氏病患者之易罹病性或是保護性人類白血球表面抗原 (HLA) 基因與高加索人的疾病相關基因基本上完全不同（PLoS One, 2011），這樣的研究是精準化醫療的重要一步。接下來更領先全球而發表抗甲狀腺藥物引發無顆粒性白血球之致病基因（Nat Commun, 2015），找出 HLA-B*38:02 及 HLA-DRB1*08:03 是此一嚴重的藥物副作用之原因，也於此領域獲邀撰寫評論（Lancet Diabetes Endocrinol, 2016），此一突破性的研究對患者用藥安全相當重要，也開啟後續致病機轉研究之新方向。其他陳醫師著墨的內分泌疾病還包括多發性內分泌腫瘤、家族性甲狀腺髓質癌、假性偽副甲狀腺功能低下、特納氏症（J Formos Med Assoc, 2016）及嗜鉻細胞瘤（Oral Oncology, 2012）等。

除了內分泌疾病外，陳醫師也廣泛與其他領域醫師與專家合作，對多項疾病進行基因研究與精準化醫療，包括聽損（PLoS One, 2013; Mutat Res, 2015; Medicine, 2015; PLoS One 2015）、Rokistansky 症候群（Hum Reprod, 2015）、思覺失調症（Am J Hum Genet, 2009; Arch Gen Psychiatry, 2009）、川崎氏病（Pediatr Infect Dis J, 2011; Transl Res, 2013）、乳癌（Oncotarget, 2016）、甲狀腺癌（Endocrinol Diabetes Metab Case Rep, 2016）、結節硬化症（Pediatr Neurol, 2013）等。

陳醫師也致力於新技術的應用以及新分析方法的開發，例如他在次世代定序（next-generation sequencing）及生物資訊學的進展，已經廣泛應用于上述許多疾病的研究論文之中，而在台大醫院基因醫學部的次世代定序基因檢測實驗室（http://www.genetics-core-ntuh.tw/detect_detail.php?id=1），更是直接提供患者新時代的基因檢測。陳醫師也對人類白血球表面抗原（HLA）基因非常有興趣，致力於技術的開發（Tissue Antigens, 2013; BMC Genomics, 2014; BMC Bioinformatics, 2014）並與臨床研究密切結合（PLoS One, 2011; Nat Commun, 2015）。

以上多項研究與發明已經得到專利、或是正在進行專利申請及技轉中。陳醫師也獲得中華民國內分泌學會及糖尿病學會 2013 年及 2016 年傑出論文獎，以及跨世紀醫療促進基金會 2015 年醫學研究獎。

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蘇東弘 醫師

年輕優秀研究獎

蘇東弘醫師畢業於台大醫學院醫學系及台大醫學院臨床醫學研究所博士班，目前任職於台大醫院消化內科及肝炎研究中心主治醫師。蘇醫師致力於慢性B、C型肝炎、肝硬化及肝癌患者的醫療照顧、臨床及基礎醫學研究。

B型及C型肝炎是國人常見的疾病，目前估計台灣約有300萬名感染者，慢性感染後會逐漸演變成肝硬化及肝癌，造成民眾健康的重大威脅，因此如何追蹤及治療肝炎、肝硬化及肝癌等疾病是非常重要的課題。

在B型肝炎領域，蘇醫師研究慢性B型肝炎表面抗原定量（quantitative HBsAg）之臨床運用，包括與B型肝炎病毒量的相關性及治療預後的探討。（Antiviral therapy 2010, Plos One 2013, J Gastroenterol 2014) 在C型肝炎的研究中，發現血清中的微核醣核酸-122可以預測長效性干擾素合併雷巴威林治療C型肝炎的效果，成為新穎的生物標記。(PNAS 2013)

目前針對肝纖維化或肝硬化並無有效的藥物治療方式，蘇醫師在臨床醫學研究所博士班學習過程中，接受高嘉宏教授及陳昆鋒副教授的指導，進行標靶治療藥物對於肝纖維化療效的研究。發現Sorafenib及其衍生物SC-1均可以藉由增強SHP-1去磷酸酶活性而抑制STAT3訊息傳導路徑，藉由促進肝纖維化星狀細胞的凋亡以達到抗肝纖維化的效果。此研究發現抗肝纖維化的新穎藥物，有重要的臨床價值。(PNAS 2015)

此外，蘇醫師也參與台大健康資料加值應用模式研究計畫，獲得傑出優秀獎，並利用健保資料庫進行肝炎相關的研究。慢性C型肝炎會引發各種肝外併發症。蘇醫師利用健保資料庫進行大型世代研究，控制患者的共病及就醫情形，發現慢性C型肝炎感染會增加淋巴癌約2倍的風險。研究結果可以提供消化內科及血液腫瘤科醫師臨床診療、處置的重要參考。（Hepatology 2016）

蘇醫師於近年來屢獲學術獎項與榮譽，包括2011年台灣消化系醫學會優秀壁報獎、2013年宋瑞樓教授優秀論文獎、2015年International Digestive Disease Forum年輕研究學者獎、財團法人肝病防治學術基金會肝病防治優秀論文獎、台灣肝臟研究學會優秀論文獎、2016年台大醫學院研究生優秀著作獎、亞太肝病學會C型肝炎單一主題會議年輕研究學者獎等。目前亦擔任SCI期刊Scientific Reports編輯委員（Editorial Board），積極參與國際學術交流。

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