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多囊性卵巢症候群治療方法  
 
作者:陳信孚 台大醫院婦產部
  多囊性卵巢症候群(polycystic ovary syndrome ; PCOS)是生殖年齡婦女最為常見的內分泌疾病;這種疾病常見的症狀包括月經稀少(oligomenorrhea)、肥胖、不孕症、與男性荷爾蒙太高的表現,例如多毛症,青春痘很多等。但是這個疾病的表現變化多端,嚴重程度不一,因此疾病的定義也沒有完全確立。不過1990年NIH的會議中,對於PCOS有一個大部份與會學者專家都同意的定義,描述說PCOS有三個基本條件必須存在:(1)月經稀少,也就是慢性無排卵(chronic anovulation)、(2)男性荷爾蒙作用過強(不論是臨床表現或實驗數據顯示)、(3)必須排除其它可能的內分泌疾患,包括非典型的腎上腺增生(non-classical adrenal hyperplasia)、分泌男性荷爾蒙的腫瘤、甲狀腺功能異常、與泌乳素過高(hyperprolactinemia)等。此外臨床上可以再輔以超音波檢查發現有多囊性卵巢(polycystic ovary),以及實驗室檢查發現黃體刺激素(LH)與男性荷爾蒙(包括testosterone 和 DHEAS)較高,以及代謝異常如血中胰島素過高(hyperinsulinemia)等,則PCOS的診斷可以更為確立。

目前PCOS之作用機轉還不是很清楚,但是大體上學者們認為與腦下垂體賀爾蒙LH分泌的異常、胰島素阻抗(insulin resistance)而導致血中胰島素過高、以及卵巢分泌的男性荷爾蒙過高有關係。由於PCOS病人常常會以不孕症的問題來尋求婦產科醫師的幫忙,因此誘導排卵成為治療的主要目標之一。傳統上我們要治療這類病人,一般而言首先應該設法鼓勵其減低體重,有時候就可以恢復排卵;如果不行,則接下去第一線藥物就是排卵藥clomiphene。但是使用clomiphene只有75~80%可以成功的排卵,且其中只有40%患者得以受孕;因此再下一線藥物多半就是性腺刺激素(gonadotropins),包括FSH與hMG等。如果這樣還不成功,則可以考慮腹腔鏡卵巢手術,使用電燒或鐳射處理卵巢的囊腫;或是配合人工協助生殖技術,例如使用人工授精術或試管嬰兒治療等。
一般而言,上述的處理流程對大部份患者是有效的,但是不論是使用性腺刺激素,卵巢手術,或試管嬰兒治療,大體上需要耗費較多時間與精力,花費比較高,而且多少具有潛在的危險性,例如卵巢過度刺激症候群(ovarian hyperstimulation syndrome),多胞胎妊娠等等。因此尋求其它有效而方便的藥物可說是當務之急。

因此我們回頭來審視PCOS的致病機轉可以發現,許多對於clomiphene反應不好而無法排卵的患者,常常有比較明顯的胰島素阻抗的現象,因而引致血中胰島素過高。而胰島素過高本身會提昇第一型類胰島素生長因子(IGF-I)值,而降低類胰島素因子結合蛋白(IGFBP)值。而胰島素與IGF-I都會刺激卵巢細胞產生更多的男性荷爾蒙,而導致卵巢更難以排卵。因此就這樣的思考來看,使用胰島素活化藥物(insulin sensitizer)來治療這類患者應該是一個合理的方向。的確,目前已有數篇報告使用metformin與troglitazone來治療PCOS的排卵問題。例如metformin是一種口服降血糖的藥物,最近Nestler等學者(New Engl J Med 1998;338:1876)使用metformin(1500mg/天)於肥胖的PCOS患者發現,使用後胰島素分泌明顯減少,而且單獨使用metformin時有34%的患者可以排卵(對照組不用藥物只有4%);而如果單獨使用metformin至月經第34天還沒有排卵跡象,則再加入clomiphene(50mg/天,使用5天),則終有90%會排卵(單獨使用clomiphene則只有8%)。因此很明顯的,不但metformin本身可以誘導排卵,而且可以增強clomiphene的作用。由於metformin對孕婦來說是B級藥物(Category B),因此必要時懷孕中使用也可以。不過metformin有時會引起腸胃的不適,包括噁心、嘔吐、下痢、與腹脹等,因此也可以由較低劑量(500mg/天)開始逐漸增加劑量,如果還不排卵,可以加上clomiphene。另外要注意的是少數情況metformin會引起致命的乳酸血症,因此特別是腎功能異常者(血清creatinine大於 1.4 mg/dL),應避免使用。

 

  另一類胰島素活化藥物屬於thiazolidinedione類,包括troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone等可能也有效。學者Dunaif(J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3299)曾經使用troglitazone於PCOS且有胰島素阻抗的患者發現,其可以有效的降低胰島素與男性荷爾蒙數值。Hasegawa(Fertil Steril 1999;71:323)進一步証明clomiphene使用中,如果同時加入troglitazone也可以有效提高排卵率。可惜的是troglitazone有肝臟毒性,使用要小心;至於rosiglitazone與pioglitazone則值得進一步臨床試驗。

根據以上這些近期的臨床資料,哈佛大學Barbieri等學者建議對於PCOS患者的誘導排卵可以參考如下的流程循序使用:

  1. 如果BMI過高,則儘可能減重,即使減少5%的體重,也可以增加許多自然排卵的機會、
  2. 使用clomiphene(如果DHEAS比較高可以再加上glucocorticoid)、
  3. 單獨使用胰島素活化物如Metformin、
  4. 胰島素活化物加上clomiphene、
  5. 性腺激素、
  6. 胰島素活化物加上性腺激素、
  7. 卵巢手術、
  8. 試管嬰兒。

當然這樣的流程也可以因應國情適度予以修正,例如在台灣使用性腺激素與試管嬰兒的花費可能較國外為低,因此國內醫師會傾向於更自由的使用這些藥物與技術。不過由近期的研究看來,不論是在何種治療階段,適度的使用胰島素活化劑於誘導排卵,不論從致病機轉或實際臨床反應來看,都是值得予以嘗試。

   
 
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