血友病的基因治療
台灣大學醫學院附設醫院
血友病中心 周聖傑醫師
2025.10.22
血友病為一種遺傳性缺乏第八或第九凝血因子的出血性疾病，傳統以凝血因子濃縮製劑，定期靜脈注射來進行出血預防，雖能控制出血，但患者仍需承受頻繁靜脈輸注，生活品質受限。自2011年首次B型血友病基因治療臨床試驗成功後，這種「有機會能治癒血友病」的療法，在全球迅速醞釀發展，為患者帶來前所未有的希望。本文將簡單回顧血友病基因治療的重大突破，解析其成功關鍵，同時探討基因治療最新研究成果，並展望未來可能的技術革新與臨床應用挑戰。
一、2011年AAV8載體的首例臨床成功
2011年12月，New England Journal of Medicine發表了血友病B型基因治療的第一篇臨床試驗成功的論文，將腺相關病毒第8型（AAV8）載體應用於人類臨床試驗中，並在十位成年血友病B型患者體內持續表現第九凝血因子（FIX），使其年化出血率顯著下降。這一試驗結果，顯示了基因治療應用在血友病領域之可能性。
＊分析其成功的關鍵有三大主要突破
- AAV 載體的選擇
AAV屬於單股DNA病毒，既不會致病也不會整合入宿主基因組，可以episomal形式維持基因表達，其大幅降低致癌風險，其中AAV8品系對肝細胞具有高度趨向性，可以使用靜脈注射給藥。然而AAV載體亦有其限制：人群因天然AAV感染過後，普遍存在中和抗體，因此載體可能在給藥前就被清除；且episomal DNA在細胞分裂過程中無法複製，在兒童或肝臟細胞再生頻繁的族群中，治療效果易隨時間衰退。
- 基因結構設計優化
研究者將第九因子基因結構進行密碼子優化（codon optimization），配合加強型啟動子（enhanced promoter）與鏡像序列使其能快速翻轉，以加速從單股DNA到雙股DNA形成的時間，大幅增加第九凝血因子表現量。
- ALT監測與類固醇之使用
早期的血友病基因治療臨床試驗，多在約三個月後發生表現量下降而以失敗告終，此現象很可能是因AAV外殼蛋白誘發T細胞免疫反應，導致帶有治療基因的肝細胞被清除，進而造成表現量下降的治療失敗。有鑑於此，此臨床試驗在觀察到ALT稍有上升，且第九因子表現量也下降時，給予短期類固醇治療，以抑制T細胞之免疫反應，不僅肝功能指數得以穩定，基因表達的持續性亦因此獲得有效保護。
十二年後的2025年，New England Journal of Medicine再度刊載同一個臨床試驗的十位B型血友病患者的長期追蹤報告，十位患者的第九因子的表現量，在十餘年間始終保持穩定，年化出血率維持於極低，且未見肝功能惡化、惡性腫瘤或其他嚴重不良事件。這項成果不僅鞏固了AAV載體系統的臨床可行性，也為後續多項大型臨床試驗提供了寶貴的安全性與耐受性資料。
二、目前可能即將上市的基因治療臨床試驗成果
隨著技術進步與臨床試驗的推進，A型和B型血友病均有基因治療藥物研發的成果。大致上仍採用AAV載體的策略與框架，但改用其他在人群中自然感染率較低的AAV5，以及B型血友病採用高功能的突變第九因子FIX-Padua來當作基因治療的架構。在此僅分析目前進展最快的三大藥物臨床試驗的追蹤成果：
1. 針對B型血友病的基因治療臨床試驗：
- HOPE-B試驗（Etranacogene Dezaparvovec），這個基因治療採用AAV5載體裝載FIX-Padua基因，四年追蹤結果顯示年出血率降低81%、平均FIX活性維持37.4%、98%受試者不需要額外FIX補充。加入的54位病患中，有兩位分別因為AAV抗體過高及注射劑量不足而完全無效。然而在四年追蹤內，剩餘的52位病患僅有一位回歸凝血因子預防性注射，療效可謂相當穩定且理想，ALT升高及類固醇的使用於第一年後就不曾再發生。受試者中分別有一位產生肝細胞癌案例及骨髓分化不良症候群病例，均以基因體檢測證實，這些疾病與基因治療無相關性。
- Fidanacogene Elaparvovec試驗也是裝載FIX-Padua基因，但使用自行研發的人造AAV載體SPK-100，第二期的臨床試驗共十四位病患，追蹤六年數據顯示，FIX活性維持於22.3–26.1%、93%(13/14)受試者全程零出血，且無需恢復預防性治療，換言之，有一位患者回歸凝血因子預防性治療。第三期臨床試驗共45病患，在第二年數據中呈現類似成果：FIX活性中位數維持在26%，兩年內有6位患者回歸凝血因子預防注射，比例約為13%，安全性上同樣無明顯新增事件。
2. 針對A型血友病的基因治療臨床試驗：
- GENEr8-1試驗（Valoctocogene Roxaparvovec）第三期臨床試驗的五年成績，平均第八凝血因子（FVIII）活性約13.7%，年化出血率相比基因治療前仍顯著降低。至第五年追蹤為止，134位受試者中已有25位（約18.7%），因FVIII活性不足而回歸預防性治療，但是大多發生在第二到四年間，第五年內僅有一位回歸預防性治療，顯示療效的下降在四至五年後已經趨緩，然而整體安全性仍表現優良，未見積極監測中的血栓併發症或FVIII抗體形成。有一位發生急性淋巴性白血病（ALL）的病患，同樣以基因體分析方式詳細分析，證實該癌症與基因治療無關。
這些試驗成果不僅證實基因治療可應用於A型及B型血友病，療效在多數病患仍能達到明顯控制出血的程度，其副作用相對輕微且容易處理，雖然人數仍然不夠多，但多個試驗追蹤多年以來，都未曾見到嚴重的不良反應。
三、基因治療的技術革新
儘管現行AAV載體已經在臨床上達到有意義的成果，但天然產生的AAV抗體與凝血因子表現量的持久度仍有缺陷，是未來技術發展的重要驅動力，為克服這些缺點，也已經有了許多未來可能發展的新型基因治療設計：
其一是改造凝血因子基因結構：目前B型血友病現行的基因治療，大多透過使用第九因子高效型變異FIX-Padua，已經達成相當成果；A型血友病目前卻沒有應用高功能型的凝血因子基因結構改造。然而透過蛋白工程設計，已經找出多種具有更高活性與更長半衰期的FVIII基因變異，期待未來應用到基因治療，可有效降低需要投予的載體數量，同時很可能降低不良反應率。
其二是新型的載體技術：包括慢病毒（lentivirus）與非病毒遞送系統，這些載體不受到人體產生抗體的影響，故可大幅減少適用族群的限制，也同時可以解決了現行AAV基因治療「一生只能使用一次」的障礙，有機會讓單一病患接受多次相同的治療以維持或補充療效。Lentivirus為基因體嵌入之病毒，有機會解決表現量下降的問題，一旦嵌入細胞之基因體，就不會因為細胞分裂或再生而使療效減損。非病毒載體部分，目前研究中的是脂質奈米顆粒（LNP）載體系統。其結合納米技術與脂質化遞送，能比AAV攜帶更大片段的核酸，且免疫原性低亦可擺脫AAV中和抗體的限制。
最後，目前的基因治療都是導入正常（或高功能）的凝血因子基因，沒有更動原本突變的第八或第九因子基因序列，基因編輯策略則是利用CRISPR/Cas9技術，可在體內或離體細胞中直接修復血友病致病基因，或是把正常基因嵌入特定位點，理論上比AAV導入正常基因，更有機會能實現真正的「治癒血友病」。
未來，以上這些不同技術的交叉組合，將更有希望讓血友病的基因治療進入全新里程碑。
四、臨床應用的困境與挑戰
縱使血友病基因治療臨床試驗多數都達到成功，相關的技術也正如火如荼的迅速演進更新，開發中新型的基因治療，也躍躍欲試準備進入初期臨床試驗。然而，醫療市場對於基因治療，竟呈現意外的冷淡態度。BioMarin公司的Valoctocogene Roxaparvovec基因治療，自行限縮銷售國家僅限美、德及義大利三國，不再往其他國家推展，也不再繼續推行該產品的臨床試驗。Pfizer公司在B型血友病治療藥物核准後，自行宣布下市終止全球銷售，同時也終止了與Sangamo共同開發A型血友病基因治療新藥的研究計劃。這些商業決策，都不是因為治療本身出了什麼重大差錯，單純是商業上的理由：銷售量不佳。
ISTH 2025大會中有一項研究，針對66國、共327名醫護人員發出問卷調查，結果顯示僅有35%受訪者自認有足夠信心與患者討論基因治療，僅60%能正確回答相關知識題目，醫護人員們對血友病基因治療的疑慮，最重要也被最多人提及的三點包括：療效持久性、個體療效差異，以及藥價高昂所衍生的保險給付問題。身為血友病治療專家、本身亦是血友病患者的Dr. Glenn Pierce，在會前也於《Research & Practice of Thrombosis & Hemostasis》期刊發表了綜論文章，主題為：「Why is the uptake of gene therapy in hemophilia less than expected? （為什麼血友病基因治療的接受度低於預期？）」。其結論也歸因到基因治療本身療效與持久度的不可預測性以及個體療效差異，另外近年血友病的其他治療方式也突飛猛進，病友有相對穩定且療效可預期的治療選項，選擇基因治療的人數也受到影響。當然，極高昂的藥價與因應而生繁瑣複雜的保險支付規範，也讓部分國家或病患望之卻步。
結語：血友病基因治療的未來
回顧十餘年來的艱辛的研發歷程，至今第三期臨床試驗成果豐碩，卻在臨床實際應用反應不佳，故困境尚未結束，挑戰仍然存在，在基因治療技術持續革新與進步的科學成果不斷推出的同時，基因治療也仍然持續面對臨床應用與商業化困難的重重挑戰。在可預見的未來基因治療依然期待能夠成為血友病治療的重要選項之一。或許適用族群不廣，療效個體差異大，顯然仍無法取代其他所有血友病的治療。但在血友病基因治療的臨床試驗中，已經有許多病患受惠於長期不需要治療的基因治療療效，從此改變了他們的人生。
血友病基因治療的現況，如狄更斯名著中所言：「這是最好的時代，也是最壞的時代…」，在醫藥科技突飛猛進的同時，我們仍要回歸血友病治療的初衷，為病患創造更好的生活。在此目標前提之下，希望基因治療的應用與未來的發展，能夠繼續創造足以改善血友們人生的契機。