新型超長效第八凝血因子靜脈注射藥物：
奧妥凝（Altuviiio®）
台灣大學醫學院附設醫院
血友病中心 周聖傑醫師
2024.04.10
- A型vs. B型血友病打針時間為甚麼差很多！？
血友病是遺傳出血性疾病，為A型和B型兩種，分別是缺乏第八和第九凝血因子。重度血友病患容易發生自發性關節出血，長期下來會造成不可逆的關節損壞。目前依照國際血友病治療指引，建議預防性注射凝血因子，以減少自發性出血，進而保護關節健康。第八因子的半衰期比第九因子短，所以A型血友比B型血友需要更頻繁靜脈注射凝血因子，才能達到保護關節的效果。近年來有許多長效凝血因子問世，長效第九因子相對而言可以延長較多的半衰期，而長效第八因子最多只能延長至15到19小時，大約只有原本第八因子的1.5倍左右。目前「長效」第八因子，依舊需要每週施打兩次，或每五天一次的注射，還是相當頻繁。
延長第八因子藥物的半衰期有一定的難度，原因在於第八因子結合類血友病因子（von Willebrand factor, VWF）的特性。A型血友病不論使用目前市面上任一種第八因子，打進血液中都馬上會去結合病人自己本身的VWF。第八因子若沒有立刻結合上VWF，會很容易被分解破壞，半衰期只剩下兩小時左右。這也是重度類血友病患，同時有第八因子低下的原因。人體VWF的天然半衰期大約是12-24小時，所以第八因子藥物不管怎麼設計去延長半衰期，結合上病友自身VWF之後，都沒辦法超越原本生理上VWF的半衰期。
- 為什麼奧妥凝（Altuviiio®）更長效？
a.藥物機轉（小提醒：有點深度喔～）：
這無法突破的瓶頸，終於在更新一代的藥物得到解決。在原本第八因子之外，設計一個完全相同於VWF結合區域的一小片蛋白，使藥物不需要去結合體內的VWF，就能維持足夠的穩定度。加上以親水性氨基酸胜肽鏈，稱為XTEND的結構，還有結合抗體尾段Fc區域的設計，進一步延長藥物留存在血液中的時間。
b.透過臨床試驗讓你看見效果！
這新型超長效第八因子藥物學名為Efanesoctocog alfa，商品名為奧妥凝（Altuviiio®）。在第三期臨床試驗結果中發現，此藥物的半衰期可以延長到47小時，且每周注射50 IU每公斤體重的靜脈注射，四天內第八因子濃度都會在40%以上，直至下次藥物之前的低谷濃度都可以維持在約15%，整週可以提供非常理想的保護力。
臨床試驗設計病患以自我對照的方式，第一時期為原第八因子製劑預防，對比第二時期換成奧妥凝（Altuviiio®）預防注射後，年度出血從每年大約3次降到約0.7次，原本常出血的標靶關節都會緩解。十二歲以下病友的試驗，也達到相當理想的出血保護，但因小朋友代謝速度較快，故預防注射的低谷比大人要低一些濃度大約降到6-7%，不過跟目前臨床上的第八因子比較起來，還是非常高的濃度，能夠提供相當完善的保護力。低谷濃度15%乍聽下不怎麼樣，但是要現有的「長效」第八因子達到這樣的低谷濃度，需要每1-2天注射一次才有可能達到。根據過往文獻統計，完全預防自發性關節出血，需要凝血因子濃度穩定維持大於12%左右。而奧妥凝（Altuviiio®）藥效縱使是在打針前的最低點也會超過12%，完全能預防自發性關節出血。
c.此藥物會有安全性問題或產生抗體嗎？
另外，病友們最關心的安全性問題。在臨床試驗中共有一百多位A型血友病病人，長達數年的使用下，沒有任何人產生嚴重的藥物相關副作用，也沒有任何人新產生第八因子抗體。不過這個藥物仍然是第八因子製劑，在從未接受第八因子的嬰幼兒病友，可以預期還是會引發部分病患產生第八因子的抗體，預估發生的比例大概跟其他的第八因子藥物接近，不過因小小病友們並沒有納入臨床試驗中，因此目前並不清楚使用在小小病友們身上時，這個新型藥物會引發第八因子抗體的機率。
＊醫生！～那我想運動要怎麼配合打針時間呢？
對於現代血友病照顧中，提倡運動是相當重要的一環。以往因治療效果不佳或健保給付等等因素，很多病友們從小都被教導不要劇烈活動。但隨治療不斷進步及給付條件的放寬，對於運動的態度也跟著改變。目前使用第八因子預防的病友，若要固定運動還是必須搭配注射第八因子的時間，且強度比較高的運動幾乎都要注射的當天才能進行，沒辦法一時興起就去運動。而有部分已使用非凝血因子藥物皮下注射的病友，不再有運動時間的限制。然而，奧妥凝Altuviiio這個新藥，則是在每週預防注射的狀況下，也可以讓病友們不用再隨時注意凝血因子濃度，因為幾乎隨時都有相當高的濃度，可以想運動的時候就去運動。養成運動的習慣，長期來說對血友病病友有許多好處，包含心血管疾病的減少、骨質增強、關節保護，甚至提升整體身心健康等等。
血友病近年來，在治療上皆不斷有突破性的發展，如各種新型藥物、皮下注射藥物及基因治療等等，持續改進血友們的生活，減少治療的負擔，增加保護的效果。在可預見的未來，血友們很有機會可以突破疾病的限制，不論在身體或心理上，都能和一般健康人一樣，自在享受生活。