台灣大學醫學院附設醫院
血友病中心 周聖傑醫師
2022.09.21
第十三凝血因子是非常特殊的凝血因子，也是目前最晚被發現的凝血因子。其主要功能在於穩定纖維蛋白（第一因子）所構築的凝血栓塊結構[1]。當缺乏第十三因子，會造成凝血栓塊結構不穩固，容易被血流沖散而造成出血，而第十三因子缺乏症相當罕見，不過也有可能是它的功能無法反映在常規的凝血篩檢中，所以臨床醫師不容易發現。因為大多數的凝血功能篩檢，如各種凝血時間，都只檢驗到凝血栓塊構築完成為止，沒有檢驗後續結構穩定性的部分。事實上，除了直接檢驗第十三因子功能的方法之外，沒有其他理想的篩檢方法可以發現第十三因子的缺乏現象[2, 3]。直到最近，台大醫院也才剛建立了可供臨床使用的第十三因子的功能檢驗，目前正在申請健保給付中。
第十三因子由兩對「次單元蛋白」組合而成，分別稱為第十三因子的A次單元及B次單元，兩個A次單元加上兩個B次單元，組合成一個對稱的四合體結構，才是一個完整的第十三因子[1]。奇怪的是，人體內的A次單元是由血小板母細胞（巨核細胞）所製造，B次單元卻是由肝臟細胞製造，再一起到血液中結合成為第十三因子。眾多凝血因子當中，唯有第十三因子有這麼繁瑣的構成方式，讓人覺得相當神秘而有趣。
嚴重先天性的第十三因子缺乏病友，在剛剛出生時，臍帶的斷端就容易出血不止，隨著病友長大，可能會有自發性皮下血腫或各種部位出血，甚至腦出血。除了出血之外，凝血栓塊的結構也間接協助傷口的癒合過程，所以缺乏第十三因子也會造成傷口不易癒合。更特別的是女性在懷孕時的胎盤結構，也需要第十三因子來穩固，所以嚴重第十三因子缺乏的女性病患，還會有自發性流產的問題。如同重度血友病一般，嚴重第十三因子缺乏症也需要長期固定補充第十三因子，以減少自發性出血的發生。不過第十三因子的半衰期大約長達一週左右，比其他凝血因子長得多，因此只要每個月補充一次即可[4]。只有在懷孕中、創傷後或是手術前後，才需要額外再補充更多的第十三因子。
嚴重的先天性第十三因子缺乏患者，有極少部分也像少數重度血友病友一樣，可能會對第十三因子產生抗體，影響凝血因子補充的效果。但是一般血友病抗體病患所使用的止血藥物，如：NoveSeven®或FEIBA®，甚至Hemlibra®，在學理上都沒辦法在第十三因子抗體的病患發揮效果。臨床上只能增加第十三因子的劑量來克服，處理上相當困難。另外，就像後天性血友病一樣，也有極少數的人，原本沒有第十三因子的缺乏，卻莫名產生後天性的第十三凝血因子抗體[5, 6]，同時發生出血現象。這類後天性第十三因子抗體極為罕見，需要使用免疫抑制藥物來消除抗體，同時給予大量的第十三因子或冷凍沈澱品來協助止血。
輕微的第十三因子缺乏會不會有問題呢？
這個問題目前還沒有很明確的解答。第十三因子濃度的正常值大約在60%至110%之間。不過先天性缺乏的病友，第十三因子只要維持在5%以上，就可以大幅減少自發性出血，因此對於嚴重缺乏病患的補充，大多以5%為目標。不過在一些研究中[7, 8]，分析一般病患各種手術後出血或產後出血的嚴重度，似乎都和第十三因子的濃度高低有相關。似乎只要稍低於正常值（60%），就有增加術後出血的現象，甚至有的研究結果顯示：病患第十三因子的濃度，比之於其他的凝血因子濃度，與術後出血的相關性更強[8]。不過目前因為檢驗方法的困難，因此現在臨床上還沒有在常規在手術前檢查第十三因子濃度。因為縱使手術前檢查到第十三因子濃度稍微偏低（例如30-50%），也還沒有任何研究顯示，對這樣的病人額外補充第十三因子，能夠減少手術中的出血。究竟人體需要多少的第十三因子，才算足夠應付各種手術的需求，達到正常人的凝血功能，還要靜待未來更多的研究結果才能解答。
參考資料：
1. Schroeder V, Kohler HP. Factor XIII: Structure and Function. Semin Thromb Hemost 2016; 42: 422-428.
2. Karimi M, Peyvandi F, Naderi M, Shapiro A. Factor XIII deficiency diagnosis: Challenges and tools. Int J Lab Hematol 2018; 40: 3-11.
3. Memtsas VP, Arachchillage DRJ, Gorog DA. Role, Laboratory Assessment and Clinical Relevance of Fibrin, Factor XIII and Endogenous Fibrinolysis in Arterial and Venous Thrombosis. Int J Mol Sci 2021; 22.
4. Muszbek L, Katona E. Diagnosis and Management of Congenital and Acquired FXIII Deficiencies. Semin Thromb Hemost 2016; 42: 429-439.
5. Chou SC, Lin CY, Yen CT et al. Acquired FXIII inhibitor: Patient characteristics and treatment outcome, a case series in Taiwan. J Formos Med Assoc 2021; 120: 411-414.
6. Ichinose A, Japanese Collaborative Research Group on AH. Autoimmune acquired factor XIII deficiency due to anti-factor XIII/13 antibodies: A summary of 93 patients. Blood Rev 2017; 31: 37-45.
7. Gerlach R, Tolle F, Raabe A et al. Increased risk for postoperative hemorrhage after intracranial surgery in patients with decreased factor XIII activity: implications of a prospective study. Stroke 2002; 33: 1618-1623.
8. Haslinger C, Korte W, Hothorn T et al. The impact of prepartum factor XIII activity on postpartum blood loss. J Thromb Haemost 2020; 18: 1310-1319.