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遺傳性大腸癌

撰稿人:林柏翰醫師

撰稿日期:2014-06-17


         衛生福利部國民健康署公布2011年新發生癌症人數及排名,大腸癌發生人數再創新高,六度蟬聯癌症發生人數第一名,大腸癌已經成為我國人不可忽視的重要癌症。癌症的發生原因,常常是環境與基因因子共同促成。基因變異可以是後天形成也可能是先天帶有基因變異。根據 2000年發表於 Gastroenterology 的研究顯示,10-30%的大腸癌病友,具有家族史,其中最顯著且重要的有兩個症候群,分別是遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症 (Lynch syndrome or hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC) 與家族性結直腸瘜肉綜合症 (Familial Adenomatous Polyposis, FAP) 。

 

遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症 (Lynch syndrome)

臨床表現與癌症特徵

         在過去累積的研究中,發現有一群大腸癌的病友,發生大腸癌的年紀較早,大腸癌病灶較常侵犯右側大腸,有較高的機會發生第二個腫瘤,可能發生大腸之外的腫瘤病變,包含有子宮內膜癌,卵巢,其他腸胃道與皮膚之腫瘤等。現今已知,這是由於先天的基因變異所導致,是顯性遺傳,因為其大腸癌並非是瘜肉 (polyp) 的形式,所以稱之為遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症 (Lynch syndrome or hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC) 。

遺傳基因與致癌機轉
         根據遺傳連鎖與腫瘤基因研究,發現腫瘤的特徵為在微衛星區域 (microsatellite regions) 有突變現象,表示可能 DNA 錯配修復 (DNA Mismatch Repair, MMR) 發生缺陷 (deficiency)。1993年,第一個造成MMR缺陷的基因突變被發現,是MSH2,之後MSH6MLH1 等基因也陸續被發現。MMR在人體中,是維持基因體穩定的重要系統。負責確認和矯正DNA在複製時發生的錯誤,主要有MSH2/MSH6 (the MutSα complex),MSH2/MSH3 (the MutSβ complex) 和MLH1/PMS2 (MutLα),PMS1MLH3 也參預其中。因此,這些基因中的任一再生殖細胞 (germ line) 發生致病性突變,經由遺傳,就有可能形成遺傳性非瘜肉結直腸癌家族。

基因變異與大腸癌風險
帶因者終其一生得到癌症的機率,在每個大型研究中不盡相同,但是都顯示出有相當比例的大腸直腸癌機率與其他地方腫瘤。

基因 大腸直腸癌風險 子宮內膜癌風險
MSH2 男性 68.7% 71%
女性 52%
MSH6 男性 22% 26% at age 70 years and 44% at age 80 years
女性 10%
MLH1 男性 68.7% 44%
女性 52%
PMS2 男性 20% 15% at age 70 years

女性 15%

 

何時建議進行基因檢測?
         根據1990年International Collaborative Group (ICG) 在阿姆斯特丹 (Amsterdam) 訂定的標準,旗下病友須高度懷疑是遺傳性非瘜肉結直腸癌,建議接受基因檢驗。
 

阿姆斯特丹標準:

  1. 一名成員確診為大腸直腸癌的年齡在50歲之前。
  2. 至少兩代親屬發生大腸直腸癌。
  3. 三個受影響的親戚,其中一人相對其他兩人有一等親之關係。
  4. FAP應排除在外。
  5. 腫瘤應經病理檢查進行驗證。

 

1999年,新增阿姆斯特丹標準二:應該有至少三個親屬用LS-相關的癌(子宮內膜,小腸,輸尿管或腎盂CRC或癌症)大腸癌之預防與總結

Organization Tumor MSI Tumor IHC MMR mutation testing Age screening initiated Frequency Method Comments
American Cancer Society [141] NA NA Counseling to consider genetic testing 21y 1-2y until age 40y, then annually C  
American Society of Conlon and Rectal Surgeons [142-144] Yes Yes Yes NA NA NA  
Europe Mallorca Group [378] Yes Yes Yes 20-25y; consider stopping at age 80y 1-2y C Despite ackowledging that existing data support at 3y screening interval, this group elected to recommend a shorter screening interval.
GI Societiesa [138] NA NA NA 20-25y 1-2y C  
NCCN [92] Yes Yes Yes 20-25y or 2-5y before the youngest age at diagnosis in the family if it is before age 25y, whichever comes first. 1-2y C Families in whom a tumor has shown informative IHC and MSI, but no germline mutation found, should have at-risk relatives screened as if they were mutation carriers.