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遺傳性視網膜失養症

撰稿人:林昭文醫師/陳達慶醫師

撰稿日期:2015-04-24


         遺傳性視網膜失養症 (hereditary retinal dystrophies, HRDs) 是一群對視力影響相當重大的眼科疾病。這一類疾病之成因在於經遺傳或自身突變造成之基因缺陷,種類複雜,其臨床上的視覺受損表現也有所不同。視網膜就好比相機的底片,光線進入眼睛後,投射到視網膜,經由視網膜色素上皮細胞層和感光細胞(包含主管中心視野和色覺辨識的錐狀細胞,以及受損時會產生夜盲症狀的桿狀細胞),進而將這些訊號轉換成神經刺激,傳送到大腦產生影像的辨識(如圖一)。一旦視網膜色素上皮細胞層或感光細胞出現異常,我們的視力就會受到影響。

眼球結構圖

圖一、眼球結構圖:光線進入眼睛後,投射到視網膜,將訊號轉經視神經傳送到大腦產生影像的辨識。
(影像來源:http://91.phc.edu.tw/~tlps/good_eyes/sick/sick_index.html

 

         遺傳性視網膜失養症中,最常見的是視網膜色素變性 (retinitis pigmentosa),視網膜色素變性在台灣的盛行率約為一千分之一,影響相當廣泛,大多數為雙眼發病,病情會持續進展。視網膜色素變性有高度遺傳異質性,包含體染色體顯性、體染色體隱性、性聯隱性、粒線體遺傳及散發型等多種不同的遺傳形式,而且其牽扯的基因突變位置相當多。常見症狀包含夜盲(當桿狀感光細胞受損時)、視覺障礙、對物體明暗對比或顏色分辨能力下降、視野狹窄(甚至造成管狀視野)。典型的眼底表現在網膜上會出現眾多骨針狀色素班點(如圖二),也會合併網膜血管縮小、視神經萎縮。

視網膜色素變性

圖二、視網膜色素變性 (retinitis pigmentosa) 眼底表現在網膜上會出現眾多骨針狀色素班點。
(影像來源:維基共同媒體,依照Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported 授權使用。)

 

         遺傳性視網膜失養症可能嚴重影響視覺與生活功能。以萊伯氏先天性黑矇症 (Leber Congenital Amaurosis) 為例,其盛行率雖只有每十萬名新生兒中約兩到三位,但患者通常在一歲之內即會發病,嚴重視覺功能障礙,常伴隨眼球震顫、眼手徵兆(包括戳眼、壓眼以及揉眼睛三個特徵),部分患者會伴隨智能障礙、發展遲緩以及眼球運動失用症。此疾病主要為體染色體隱性遺傳,目前已知約有十多個基因與其相關。

其他較常見之疾病則包括錐-桿狀細胞失養症 (Cone-Rod dystrophy),斯特格氏黃斑失養症 (Stargardt disease),以及貝斯特氏卵黃狀黃斑變性 (Best disease) 等。錐-桿狀細胞失養症指的是錐狀或桿狀感光細胞喪失,發病年齡從青少年到中老年人都有可能發生,也有多種不同的遺傳形式,後期患者黃斑部可能出現典型之牛眼狀型態;斯特格氏黃斑失養症 (Stargardt disease) 以體染色體隱性遺傳較多,發病年齡大多數在10歲左右,發病位置在黃斑部,視網膜色素上皮產生彌漫性的黃白色圓形斑點(flecks),主要為類脂褐素(lipofuscin-like pigment)的沉著,長期會導致視網膜色素上皮萎縮,呈現出金屬樣反光 (beaton bronze) 。患者視力會進行性緩慢下降,最終視力多在0.1附近;而貝斯特氏卵黃狀黃斑變性 (Best disease) 主要是體染色體顯性遺傳,一般較常於孩童時期發作,黃斑部出現橘黃色的卵黃樣(脂褐素沉著)病變(如圖三),臨床表現為視力減弱、視物變形,但多可保留部分閱讀視力。

貝斯特氏卵黃狀黃斑變性

圖三、貝斯特氏卵黃狀黃斑變性 (Best disease),黃斑部出現橘黃色的卵黃樣病變。
(影像來源:http://eyewiki.aao.org/Best_Disease

 

         針對疑似遺傳性視網膜失養症的病人,醫師可能會安排視網膜電流圖 (electroretinography, ERG)、眼電圖 (electrooculogram, EOG)  的檢查,以檢測感光細胞和視網膜色素上皮細胞層的功能,螢光眼底血管攝影、暗適應檢查和視野檢查也可以幫助我們診斷疾病。遺傳性視網膜失養症除了視網膜與眼底的症狀表現 外,有部分種類也會合併全身性疾病,如尤塞氏綜合症 (Usher syndrome) 會合併聽力障礙等。

每位遺傳性視網膜失養症患者視力變化的速度和受影響的程度不同,有些患者數年內視力視野就有明顯退化,也有些可能數十年才有明顯變化。嚴重的患者會導致失明,也有些患者還可以維持些許視力。即使同一家庭的個案,症狀和疾病的進展也可能不同。但疾病的預後與進展,有時醫師光靠眼部檢查的表現,仍無法給予準確的預測;基因檢測除了可以協助疾病的準確診斷之外,更可以透過遺傳諮詢,提供想生育子女的家長相關資訊。

過去由於遺傳性視網膜失養症相關的基因突變位置眾多(常見疾病舉例請見表一),以傳統直接定序方式一次只能針對單一基因片段,診斷並不容易。然而以次世代定序技術 (next-generation sequencing, NGS) 為基礎的基因檢測平台,將可以平行處理方式同時掃描大量基因序列,既快速、便宜而又準確。因此可提供疾病診斷、預後評估及治療指引等關鍵資訊,並且提供完整的家族發生率諮詢。

遺傳性視網膜失養症病名 已知基因突變位置
視網膜色素變性
(retinitis pigmentosa)
BEST1, CA4, CRX, FSCN2, GUCA1B, IMPDH1, KLHL7, NR2E3, NRL, PAP1, PRPF3, PRPF8, PRPF31, PRPH2, RDH12, RGR, RHO, ROM1, RP1, SEMA4A, SNRNP200, TOPORS, ABCA4, CERKL, CNGA1, CNGB1, CRB1, EYS, LRAT, MERTK, PDE6A, PDE6B, PRCD, PROM1, RBP3, RLBP1, RPE65, SAG, TULP1, USH2A, RP2, RPGR
錐-桿狀細胞失養症
(Cone-Rod dystrophy)
AIPL1, CRX, GUCA1A, GUCY2D, HRG4/UNC119, PITPNM3, PROM1, PRPH2, RAX2, RIM1, SEMA4A, ABCA4, ADAM9, CACNA2D4, CNGA3, KCNV2, PDE6C, PDE6H, RDH5, RLBP1, RPGRIP1, CACNA1F, RPGR
萊伯氏先天性黑矇症
(Leber Congenital Amaurosis)
CRX, IMPDH1, AIPL1, CEP290, CRB1, GUCY2D, LCA5, LRAT, MERTK, RD3, RDH12, RPE65, RPGRIP1, SPATA7, TULP1

 


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參考文獻:

  1. Berger W, Kloeckener-Gruissem B, Neidhardt J. 2010. The molecular basis of human retinal and vitreoretinal diseases. Prog Retin Eye Res 29:335–375. 2. Rivolta C, Sharon D, DeAngelis MM, Dryja TP. Retinitis pigmentosa and allied diseases: numerous diseases, genes, and inheritance patterns. Hum Mol Genet. 2002;11:1219–1227.