撰寫者：臺大醫院神經部 湯頌君醫師

撰寫日期：2021-09-07

         腦中風是造成國人死亡與殘疾的最重要病因。除了大血管動脈硬化以及心臟疾病以外，腦部小血管疾病也是常見造成腦中風的原因之一。腦部小血管遍布全腦，一旦產生病變，可能因為急性缺血而造成腦梗塞，急性破裂而產生腦出血，又或者由於慢性血液循環不良而造成腦組織退化壞死（圖一）。腦部小血管疾病的臨床表現也是相當多樣，除了急性中風常見的手腳無力或感覺異常，臉歪嘴斜，口齒不清，走路及協調性困難外，腦出血可以引起語言或視覺障礙，昏迷或死亡。此外，包括認知功能退化的血管性失智症、或者動作遲緩的血管性巴金森症等，也都與腦部小血管病變有關。

圖一：腦部小血管為大血管分支，一旦產生病變可能引起出血性腦中風（左）以及缺血性腦中風（右）

         造成腦部小血管病變的原因有許多，常被提及的包括各種心血管危險因子，如高血壓，糖尿病，抽菸，老化以及血脂異常等導致的小動脈硬化，以及因為類澱粉沉積於血管壁引起之類澱粉腦血管病變。近年來，由於腦部影像檢查及基因診斷技術的進步，各種遺傳性腦部小血管疾病陸續被發現，特定基因引起的腦部小血管疾病也並非如過去以為的罕見。其中最常見的是NOTCH3 基因變異引起的「自體顯性腦動脈血管病變合併皮質下腦梗塞及腦白質病變」Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL)。

         NOTCH3 基因變異的臨床表現的個別差異性極大，從單次或反覆發生的急性腦梗塞或腦出血，認知或動作協調性功能退化，情緒或精神性疾病，帶有預兆的偏頭痛或者無明顯神經學相關症狀等都有。由於是顯性遺傳，意即變異的 NOTCH3 基因有二分之一的機會由親代傳給子代，通常可詢問到父系或母系的親屬、或者兄弟姊妹有中風或腦血管性退化疾病的家族史（圖二）。NOTCH3 基因產生變異的常見位置在不同人種，地域及國家各有不同，台灣人最常見的NOTCH3 變異位點為 R544C。近幾年的臨床研究發現，台灣腦中風病人中約有 2-3% 可檢測到 R544C 變異，尤其是臨床診斷為小血管腦梗塞或者腦出血的病人。至於一般台灣人中，帶有 R544C 變異的盛行率則為約 0.9%，意即台灣可能有二十多萬人帶有這個基因的變異。若再加上 R544C 以外的其他 NOTCH3 基因位點變異，以及如 HTRA1, GLA, TREX1, COL4A1 等與腦部小血管病變有關的基因變異，遺傳性腦部小血管疾病在台灣的盛行率很可能是被低估的。

圖二：CADASIL 家族腦中風病史圖譜（上），黑色框框為有腦中風病史個案，灰色為病史不明，顯示此基因問題有明確的腦血管疾病遺傳傾向。腦部磁振影像（下）顯示有明顯的腦白質病變及陳舊性腦中風。

         透過基因檢測區辨是否為遺傳性腦部小血管疾病的臨床意義與重要性有幾點。

第一，目前有些特定基因引起的疾病已經發展出明確有效的治療，可以延緩或避免疾病的惡化，比如 GLA 基因變異引起的法布瑞氏症 (FABRY Disease)，目前已經有酵素替代療法。隨著生物科技及基因治療的進展，未來也可能有針對其他的遺傳性腦部小血管疾病的特定臨床治療。

第二，許多的臨床研究已經證實心血管危險因子的控制情形與遺傳性腦部小血管疾病的進展明確相關，比如抽菸會讓CADASIL的病程提早十年，以及未良好控制的高血壓與CADASIL病人是否容易發生急性中風事件或認知功能退化有關等。

第三，對於明確有腦中風或血管退化性疾病的家族史，但可能臨床症狀或腦部小血管影像變化仍輕微的病程早期個案，可以及早進行健康的生活型態以及心血管危險因子的檢測及適當控制，避免急性腦中風的發生。

         次世代基因定序技術有別於傳統直接定序一次只能針對單一基因片段，對於腦血管疾病（特別是遺傳性腦部小血管疾病）的基因診斷，可提供快速且同時針對數個基因的準確的分子診斷策略。臺大醫院以次世代定序為基礎所設立的腦部小血管基因檢測平台，將有助於協助病人的臨床診斷及治療建議，並提供家屬相關的遺傳諮詢資訊。

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